Почему возникла клиническая фармакология Стремительно развивающаяся фармацевтическая промышленность наводнила практику бесчисленным количеством новых лекарств. Эмпирическая терапия, которая экстраполировала экспериментальные данные в клиники, привела к частому использованию неэффективных и небезопасных лекарств, что не позволило оценить долгосрочные результаты. Медицинское сообщество осознало необходимость в строго регламентированных, научно обоснованных принципах назначения лекарств.
Трагедии, вынудившие провести Реформу в области безопасности лекарств В 1938 году 107 человек умерли после приема сульфаниламидного эликсира, содержащего диэтиленгликоль; в 1961 году талидомид, который давали беременным женщинам, вызвал катастрофические пороки развития конечностей. Эти бедствия вынудили страны разрабатывать и расширять системы контроля за назначением лекарств и обеспечения безопасности лечения. Сегодня чрезмерное и нерациональное использование антибиотиков приводит к возникновению заболеваний, иногда более серьезных, чем первоначальная болезнь, превращая “лекарственную болезнь” и “побочные эффекты” в повседневную реальность.
От методов к доказательной медицине В 1960-70–х годах была разработана методология клинических испытаний, мониторинга побочных реакций и фармакокинетических исследований. Их результаты легли в основу современных рекомендаций по диагностике и лечению. На основе этой методологической базы сформировались доказательная медицина и фармакотерапия, основанная на фактических данных.
Строительство месторождения в СССР и России Основополагающая отечественная книга по клинической фармакологии сформировала целое поколение врачей и ученых, после чего были созданы специализированные отделы. В ходе интенсивной работы были систематизированы лекарственные взаимодействия, фармакокинетика, мониторинг терапевтических препаратов и методы оценки эффективности фармакотерапии. В 1980‑е годы был официально введен фармаконадзор и индивидуальное дозирование, в то время как в 1990-е годы появились молекулярная фармакокинетика, фармакогенетика с использованием ПЦР, персонализированная медицина и развитие фармакоэкономики.
Для чего нужна клиническая фармакология Клиническая фармакология изучает, как лекарственные средства взаимодействуют с организмом здоровых и больных людей, и лежит в основе рациональной фармакотерапии. Рациональная фармакотерапия означает выбор лекарственного средства, соответствующего клинической ситуации и индивидуальным потребностям, в правильной дозе и в установленные сроки, с наименьшими затратами для пациента и общества. По сути, это фармакология, практикуемая у постели пациента. Ее тематика охватывает фармакодинамику, фармакокинетику, побочные реакции, взаимодействия, фармакогенетику, фармакоэкономику, юридико–этические вопросы и одобрение лекарственных средств.
Научные задачи, определяющие дисциплину В этой области проводятся клинические испытания новых лекарственных средств и проводится переоценка старых препаратов с неопределенными доказательствами. Отдел разрабатывает методы обеспечения эффективного и безопасного применения, создает инструменты контроля и мониторингов, а также предоставляет информацию и консультации по различным специальностям. Обучение студентов и врачей является неотъемлемой частью, поскольку каждый клиницист должен овладеть принципами рациональной фармакотерапии.
Нормативные акты, которые структурируют практику Клинической фармакологии Была введена и регламентирована официальная специализация, определяющая такие обязанности, как подбор оптимального лекарственного препарата, разработка индивидуальных схем лечения, выбор маршрутов и мониторинг терапии. Обязательными являются профилактика и лечение нежелательных явлений, связанных с приемом лекарств, и своевременное распространение информации о лечении. Последующие приказы усовершенствовали сервис, а профессиональный стандарт 2020 года кодифицировал компетенции, навыки и требования к документации.
Сотрудничество со специалистами по комплексному уходу Клинический фармаколог не заменяет лечащего специалиста, но помогает пациентам с непереносимостью, множественными заболеваниями или невосприимчивостью к стандартным схемам лечения. Когда рекомендации не могут быть применены из-за противопоказаний или отсутствия реакции, разрабатываются индивидуальные комбинации и дозировки. Выступая в качестве эксперта по эффективности терапии, фармаколог анализирует фармакокинетические и другие причины неэффективности, обсуждает их с командой, предлагает альтернативные варианты и предоставляет современные фактические данные.
Терапевтические мишени и механизмы действия Фармакодинамика изучает спектр эффектов лекарств, а также механизмы и локусы, в которых они проявляются. Мишени включают рецепторы, на которые воздействуют агонисты и антагонистки, ферменты, изменяемые ингибиторами, и свойства мембран, на которые влияют физико-химические взаимодействия, такие как блокада кальциевых каналов. Прямые химические взаимодействия, антиоксиданты и ионные эффекты (например, соли магния или калия) также влияют на терапевтические результаты.
Фармакокинетика как карта судьбы лекарственного средства Фармакокинетика фокусируется на всасывании, распределении, метаболизме и выведении из организма, выделяя биодоступность, константы скорости, терапевтический интервал и взаимодействие препарата с пищей. Она основана на данных о людях для количественной оценки взаимосвязи между концентрацией и наблюдаемыми эффектами в отношении здоровья и заболеваний. Понимание этих процессов определяет выбор способа лечения, дозировку, прогнозирование начала и продолжительности лечения, оценку риска нежелательных явлений и разработку рациональных комбинаций, особенно при дисфункции органов.
Воздействие и биодоступность в количественном выражении Площадь под кривой "концентрация–время" отражает общее воздействие препарата, показывая как пиковые уровни, так и скорость поступления и выведения. Биодоступность - это доля дозы, которая достигает системного кровообращения и зависит от состояния пациента, дозы, свойств препарата, лекарственной формы и продуктов питания. Абсолютная биодоступность сравнивается с AUC после внесосудистого введения и внутривенного введения, в то время как относительная биодоступность отличается от различных форм одного и того же лекарственного средства; общая биодоступность зависит от пресистемного метаболизма.
Терапевтический диапазон, пики и сроки Минимальные терапевтические и минимально токсичные концентрации определяют терапевтический диапазон и его безопасную ширину; чем больше ширина, тем безопаснее препарат. Концентрация "плато" характеризует эффективность и безопасность применения и должна оставаться в пределах этого диапазона. Значения Cmax и Tmax позволяют оценить начало эффекта в линейных условиях, но при нелинейных или экспоненциальных зависимостях клинический эффект может отставать от пиков концентрации.
Видимый объем распространения как ключ к определению местоположения Кажущийся объем распределения отражает степень, в которой лекарственное средство попадает из плазмы в ткани. Небольшие значения указывают на то, что оно локализуется в сосудистом пространстве, промежуточные значения указывают на внутритканевое распределение, а очень большие значения указывают на проникновение через тканевые мембраны с накоплением, часто в жировой ткани. Этот параметр помогает определить, где находится доза и насколько быстро препарат достигает органов-мишеней.
Рекомендации по дозированию для выведения из организма и периода полувыведения Клиренс - это объем лекарственного средства, выводимого из организма за единицу времени, который включает в себя почечные, печеночные и внепеченочные пути. Скорость выведения и период полувыведения определяют, насколько быстро снижается концентрация, определяют интервалы приема и время достижения устойчивого состояния. Дозы для достижения желаемого равновесного уровня могут быть рассчитаны исходя из клиренса, с учетом функции почек (например, клиренса креатинина); равновесное состояние обычно достигается примерно через 5-7 периодов полураспада.
Пути и механизмы поглощения Лекарственные препараты поступают энтерально (перорально, сублингвально, ректально, через зонд) или парентерально (внутрисосудисто, подкожно, внутримышечно, местно, ингаляционно). Всасывание происходит путем пассивной диффузии, фильтрации, активного транспорта, опосредованного переносчиками, с использованием энергии, облегченной диффузии без использования энергии или пиноцитоза. В обоих случаях необходимо преодолеть барьеры; попадание в системный кровоток - это процесс всасывания.
Метаболизм при первом прохождении, сублингвальный нитроглицерин и пролекарства При пероральном приеме нитроглицерин подвергается значительной пресистемной потере, поэтому только 10-15% попадает в кровоток; сублингвальное введение позволяет избежать этого. В некоторых лекарственных формах содержание вещества увеличивается, чтобы компенсировать низкую биодоступность, в то время как для достижения эффективности некоторых методов лечения требуется активация функции печени при первом прохождении. Многие ингибиторы АПФ действуют как пролекарства, что делает бесполезным сублингвальное применение; эналаприл становится активным только после конверсии в печени, тогда как каптоприл и лизиноприл не требуют активации.
Факторы, определяющие распределение, и ловушки, связанные с белками Распределение зависит от регионального кровотока, проницаемости мембран и таких барьеров, как гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер, и изменяется при шоке, сердечной недостаточности или воспалительных выделениях, которые изолируют гидрофильные лекарственные средства. Клинический эффект лучше всего коррелирует со свободной (несвязанной) фракцией; снижение связывания с белками увеличивает концентрацию свободной фракции и может потребовать снижения дозы или частоты приема. Эндогенные конкуренты, такие как жирные кислоты или билирубин, а также препараты с высокой степенью связывания с белками (например, НПВП, салицилаты, пенициллины, сульфаниламиды), могут вытеснять другие препараты, усиливая эффекты или токсичность, особенно если связывание превышает примерно 95-98%.
Биотрансформация и барьер CYP450 Выведение происходит путем метаболизма и экскреции: реакции I фазы (окисление, восстановление, гидролиз) приводят к образованию функциональных групп, а конъюгации II фазы приводят к образованию полярных продуктов, которые легко выводятся с мочой или желчью. Метаболизм может инактивировать лекарственные препараты, активировать пролекарства или генерировать активные метаболиты, как в случае с превращением фенацетина в ацетаминофен, который сохраняет анальгетический и жаропонижающий эффекты, избегая при этом предшествующей токсичности. Микросомальная система цитохрома Р450, наиболее активная в эндоплазматическом ретикулуме печени, трансформирует различные ксенобиотики, связывает молекулярный кислород для детоксикации радикалов и модулируется индукторами и ингибиторами, включая компоненты табачного дыма.
Выписывание рецептов с точностью и сдержанностью Соблюдение этих принципов позволяет выписывать краткие и целенаправленные рецепты, не содержащие ненужных лекарств. Лечение проводится в соответствии с клиническими рекомендациями и правилами рациональной фармакотерапии, что повышает безопасность и улучшает результаты. Точность в выборе, дозировке и продолжительности лечения становится гарантией от возможного вреда, которого можно избежать.