Как ИИ разгадал структуру 200 миллионов белков (Veritasium)

Химическая схема функциональных белков Белки представляют собой последовательности аминокислот, каждая из которых определяется центральным углеродом с аминогруппой, карбоксильной группой и одной из двадцати боковых цепей. Пептидные связи связывают эти кислоты, а такие взаимодействия, как водородные связи и электростатические силы, заставляют их складываться в различные трехмерные структуры. Это точное сворачивание лежит в основе основных функций, примером чего могут служить участки гемоглобина, отвечающие за транспортировку кислорода.

Инновационная рентгеновская кристаллография раскрывает тайны белков Достижения в области рентгеновской кристаллографии произвели революцию в определении структуры белков, сначала кристаллизуя белки, а затем фиксируя их дифракционные картины. После десятилетий кропотливой работы над несколькими белками команда специалистов быстро расшифровала структуры почти всех известных белков. Это замечательное путешествие, ознаменованное усовершенствованием процесса кристаллизации миоглобина — от исходного животного сырья до мышц китов, — изменило структурную биологию и принесло самые высокие научные оценки.

Дорогостоящие методы, такие как рентгеновская кристаллография, заставили исследователей полагаться на доступное по цене секвенирование аминокислот, чтобы понять, как сворачиваются белки, экономя время, энергию и ресурсы. Детальное понимание того, как взаимодействуют такие атомы, как углерод, сера и азот, объясняет предсказуемое формирование локальных структур, таких как спирали и листы, хотя полный процесс сворачивания остается неясным. Эволюция перепрофилировала существующие структуры, а не создавала белки с нуля, что означает, что даже короткая цепочка аминокислот может складываться астрономическим количеством способов.

Инновации в области сворачивания белков с помощью конкуренции и краудсорсинга Предсказание структуры белка путем анализа бесчисленных конфигураций требовало таких больших вычислительных затрат, что для этого потребовалось бы в 200 раз увеличить возраст Вселенной. В 1994 году был объявлен конкурс на создание компьютерных моделей, которые предсказывали бы структуру белка непосредственно на основе аминокислотных последовательностей, сравнивая результаты с экспериментальными данными. Первые попытки вычислений оказались неудачными из-за сложности задачи, а осознание того, что динамическая визуализация может помочь в составлении более точных прогнозов, привело к созданию инновационной интерактивной игры. Тысячи участников быстро объединили свои усилия, продемонстрировав, что человеческая интуиция может значительно улучшить предсказания свертывания белка.

Революция искусственного интеллекта DeepMind в предсказании структуры белка Опираясь на фундаментальные проблемы и идеи сообщества, компания DeepMind, основанная бывшим шахматным вундеркиндом Демисом Хассабисом, обратилась к искусственному интеллекту для решения проблемы свертывания белков. Целенаправленный хакатон способствовал разработке системы искусственного интеллекта, которая изменила подход от традиционных вычислений к глубокому обучению. В первой итерации, AlphaFold 1, использовалась стандартная архитектура глубоких нейронных сетей, напоминающая методы компьютерного зрения той эпохи. Этот прорыв ознаменовал собой переломный момент, поскольку ИИ продемонстрировал свою способность распознавать сложные биологические структуры с беспрецедентной точностью.

Коэволюция формирует структурную целостность Исследователи обучили Alphafold, используя обширные базы данных по белкам, сопоставляя аминокислотные последовательности с эволюционными ключами. Генетические мутации вызывают компенсаторные изменения, которые сохраняют функцию белка, выявляя критические парные взаимодействия. Взаимодействие заряженных остатков, таких как лизин и глутаминовая кислота, выявляет точки соприкосновения, необходимые для структурной стабильности. Двумерное сетчатое отображение этих взаимодействий служит обобщенным представлением для данных глубокого обучения.

Глубокое обучение революционизирует построение прогнозов Alphafold 1 ввел белковые последовательности и эволюционные данные в глубокую нейронную сеть для прогнозирования парной близости аминокислот, которые позже были собраны в полноценные 3D-структуры с использованием ограничений по расстоянию. Первоначальный успех CASP13, несмотря на неоптимальную оценку, привел к усовершенствованию методологии. Последующие архитектурные изменения включили специальные модули глубокого обучения для более точного определения сложности белков. Кульминацией этой эволюции стал Alphafold AF2, который стал прорывом в предсказании свертывания белков.

Внедрение основных геометрических, физических и эволюционных принципов в ядро сети обеспечивает колоссальный рост точности. Ключевую роль играет превосходная вычислительная мощность, о чем свидетельствует доступ DeepMind к огромным ресурсам тензорного процессора Google. Обширный и разнообразный набор данных в равной степени важен, что подчеркивает необходимость тщательной оценки проблем, связанных с данными. Усовершенствованное машинное обучение, продемонстрированное в AlphaFold 2, которое превзошло предшественника, использующего те же данные, по-новому определяет влияние ограничений данных на выдающиеся результаты.

Трансформаторы расширяют контекст с помощью внимания Transformers произвели революцию в машинном обучении, используя механизм внимания, который разбивает предложения на числовые векторы, устанавливая точные соотношения между словами. Этот метод позволяет моделям предсказывать оптимальное следующее слово, обеспечивая добавление контекста за счет выявления тонких различий между похожими терминами. В результате передовые системы, такие как ChatGPT, обеспечивают точную интерпретацию, фокусируясь на важных деталях и отфильтровывая постороннюю информацию.

Инновационный трансформатор сочетает в себе эволюционные и геометрические идеи Альфа ФОЛТ разработала уникальную трансформирующую модель под названием "forme former", которая объединяет две отдельные башни: одну, предназначенную для эволюционных биологических данных, и другую, предназначенную для геометрических парных представлений. Модель начинается с исходных эволюционных таблиц и парных данных для идентификации консервативных аминокислотных последовательностей и скоординированных мутаций. Затем он передает важную структурную информацию между "башнями", уточняя связи с помощью внимания. Новый механизм треугольного внимания обеспечивает неравенство треугольников между аминокислотными триплетами, обеспечивая надежную самосогласованность в прогнозах модели.

Новый структурный модуль в 48 раз улучшает структуру белка, выбирая по три конкретных атома на аминокислоту для определения ее структуры и прогнозирования необходимых перемещений и ротаций. Это позволяет избежать традиционной необходимости кодировать непрерывный цикл, позволяя каждому остатку располагаться независимо. Повороты в режиме реального времени демонстрируют нетрадиционные, нефизические настройки модуля при его трехкратном прохождении начальной стадии. Этот подход знаменует собой отход от традиционных методов, основанных на естественном появлении, а не на заданных позиционных ограничениях.

AlphaFold2 произвел революцию в прогнозировании структуры белка, добившись почти безупречной точности: модели практически неотличимы от экспериментальных данных, а оценка достигает золотого стандарта в 90 баллов. Десятилетия кропотливой работы, в ходе которой было определено всего около 150 000 белковых структур, были сведены на нет, когда AlphaFold2 быстро раскрыл информацию о более чем 200 миллионах белков за считанные месяцы. Этот прорыв непосредственно продвинул вперед биомедицинские разработки, способствуя разработке вакцин, противодействию устойчивости к антибиотикам и выяснению того, как белковые мутации вызывают заболевания от шизофрении до рака. Исследователи по всему миру теперь имеют беспрецедентный доступ к молекулярным механизмам жизни, даже у малоизвестных и находящихся под угрозой исчезновения видов.

Создание нового белка благодаря прорыву в области радиочастотной диффузии Революционный метод преобразует известные белковые структуры, добавляя случайные помехи, а затем обучая систему устранять их, эффективно генерируя совершенно новые белки с нуля. Этот процесс отражает генеративный искусственный интеллект, при котором создаются неожиданные комбинации, во многом напоминающие художественное произведение. Этот оригинальный подход позволяет обойти традиционное предсказание структуры, создавая новую парадигму для индивидуального проектирования белков.

Революционное применение в медицине и окружающей среде Инновация позволяет синтезировать безопасные синтетические антитела и антитоксины, которые преодолевают ограничения традиционных лекарств. Она открывает путь для создания эффективных вакцин, методов лечения рака и аутоиммунных заболеваний, упрощая создание белков от компьютерных моделей до реальных продуктов. Кроме того, разработанные ферменты эффективно улавливают метан, превращая парниковые газы в полезные пластмассы и предвещая новую эру в области экологических и биомедицинских решений.

Стремительные достижения в области биохимии продемонстрировали мощь быстрых экспериментов, открыв возможности для преобразования материаловедения. Открытие более 2,2 миллионов новых кристаллов, включая более 400 стабильных соединений, заложило основу для будущих технологий - от сверхпроводников до батарей. Ускоренные темпы исследований, увеличивающиеся в 2 раза и даже в 100 000 раз, меняют подходы науки к решению основных задач и преодолению давних препятствий. Эти достижения открывают ощутимые перспективы для лечения болезней, создания новых материалов и восстановления окружающей среды, но при этом требуют тщательного управления их разрушительным потенциалом.