Базисная фармакология антиангинальных средств

Основное внимание уделяется лекарствам от ишемической болезни сердца, в первую очередь антиангинальным препаратам. Ишемическая болезнь сердца представляет собой повреждение миокарда. Причиной является нарушение кровотока по коронарным артериям.

Каждая коронарная артерия входит в миокард и делится на субэндокардиальную и субэпикардиальную ветви, которые васкуляризируют соответствующие зоны, соединенные боковыми сосудами. При достаточном кровотоке коллатеральные сосуды остаются сдавленными и неактивными. Когда кровоток в ветви становится недостаточным, коллатерали открываются для шунтирования и перераспределения крови в коронарный сегмент, где она наиболее необходима. Ишемическая болезнь сердца часто возникает из-за облитерирующего атеросклероза, когда бляшка в коронарной ветви образует механический барьер для кровотока и снижает перфузию дистальнее места окклюзии.

Когда коронарный кровоток становится недостаточным, ишемическая болезнь сердца переходит в острую или хроническую форму. Острая форма включает инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию, которые объединяются в рамках рабочего диагноза "острый коронарный синдром", который сохраняется до тех пор, пока не будет получено достаточно информации, подтверждающей окончательный диагноз. Хроническая форма чаще всего проявляется стабильной стенокардией (стенокардия напряжения, в прошлом “грудная жаба”), а лекарства, используемые для ее лечения, известны как антиангинальные препараты. Другие хронические проявления включают постинфарктный кардиосклероз.

Стабильная стенокардия, болевое проявление ишемии миокарда, проявляется приступами боли в груди и подразделяется по причине физической нагрузки на вазоспастическую и микрососудистую формы. Стенокардия напряжения, одна из наиболее частых форм, возникает при физической нагрузке или психоэмоциональном стрессе и проходит в покое; четкая связь между приступами и нагрузкой или стрессом является основным дифференциально-диагностическим критерием. Вазоспастическая стенокардия возникает в результате коронарного спазма, возникает в основном ночью или перед рассветом, длится около 2-5 минут и реже приводит к инфаркту миокарда, поскольку приступы кратковременны и нет повреждения атеросклеротической бляшки, которое могло бы спровоцировать тромбоз, поэтому некроз не успевает сформироваться. Микрососудистая стенокардия относительно менее изучена; приступы также возникают при физической нагрузке или стрессе, однако ни атеросклеротических поражений коронарных артерий, ни их спазма обнаружено не было.

Метаболическая связь поддерживает кислородный баланс Миокарда Потребность миокарда в кислороде определяется работой сердца (частота сердечных сокращений и сила сокращения) и условиями нагрузки (преднагрузка и постнагрузочный процесс), в то время как поступление кислорода зависит от тонуса коронарных сосудов. В зависимости от состояния покоя и физической нагрузки потребность в кислороде меняется, и в здоровом состоянии поступление кислорода увеличивается таким же образом. Повышенная скорость и сила превращения ускоряют метаболизм АТФ в цАМФ, второй посредник, который увеличивает скорость и силу; если предложение соответствует спросу, цАМФ повторно синтезируется в АТФ. Когда спрос превышает предложение, цАМФ дополнительно метаболизируется до аденозина, который снижает коронарный тонус и увеличивает доставку кислорода, поскольку АТФ, цАМФ и аденозин образуют единую цепь, которая пропорционально накапливается.

Фиксированная Коронарная Обструкция Ограничивает Кровоснабжение В условиях Стресса При ишемической болезни сердца атеросклеротическая бляшка создает механический барьер для коронарного кровотока, в результате чего приток крови к пораженному участку недостаточен. Аденозин накапливается в пораженной зоне и расширяет сосуды до предела, поэтому при умеренной потребности его поступление может оставаться адекватным. При физической нагрузке или психоэмоциональном стрессе потребность в препарате возрастает, но устранить возникшую обструкцию невозможно, и доставка становится недостаточной. Затем ишемические метаболиты накапливаются и стимулируют ноцицепторы, вызывая стенокардическую боль, которая отражает несоответствие спроса и предложения.

Ишемия миокарда возникает из-за дисбаланса между потребностью в кислороде и его доставкой, и антиангинальная терапия направлена на восстановление этого равновесия. Доставка кислорода зависит от тонуса коронарных сосудов; когда эти сосуды расширяются, снабжение миокарда кислородом увеличивается. Потребность в кислороде определяется работой сердца — его частотой и силой сокращения — и его нагрузкой. Предварительная нагрузка - это конечный диастолический объем выброса, который определяется тонусом емкостных сосудов (системных вен), которые регулируют венозный возврат за счет накопления крови. Постнагрузка - это усилие, необходимое для выброса крови из левого желудочка через мышечные и опорно-двигательно-эластические артерии, определяемое тонусом резистивных артерий, которые определяют общее периферическое сосудистое сопротивление.

Классификация антиангинальных средств по потребности в кислороде и его поступлению Антиангинальные препараты классифицируются по их влиянию на два параметра: доставку кислорода миокардом и потребность миокарда в кислороде. Соответственно, выделяют три группы: препараты, снижающие потребность миокарда в кислороде; препараты, увеличивающие доставку кислорода; и препараты, сочетающие оба механизма. Группа комбинированных механизмов одновременно увеличивает подачу кислорода и снижает потребность в нем.

Примеры агентов, снижающих спрос, увеличивающих предложение и двойного действия Препараты, снижающие потребность в инсулине, включают бета-адреноблокаторы, такие как атенолол, метопролол, небиволол и пропранолол, терапию брадикардии, представленную ивабрадином, и поздние ингибиторы натриевого обмена, представленные ранолазином. Препараты, увеличивающие приток крови, включают миотропные средства, такие как дипиридамол, и рефлекторные средства, такие как валидол, хотя эта группа - и особенно валидол — не используется в фармакотерапии ишемической болезни сердца. К препаратам двойного действия относятся органические нитраты, такие как нитроглицерин, изосорбид динитрат и изосорбид мононитрат, а также нитроподобный препарат молсидомин. Блокаторы кальциевых каналов делятся на недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем) и дигидропиридиновые (нифедипин, амлодипин). Активаторы калиевых каналов включают никорандил, известный как препарат смешанного действия, который сочетает в себе несколько механизмов, в частности активацию калиевых каналов.

Бета-адреноблокаторы классифицируются по поколениям, селективности к рецепторам, липофильности, сосудорасширяющей способности и фармакокинетике, с практическим акцентом на схему поколения, которая объединяет селективность и вазодилатацию. Препараты первого поколения представляют собой неселективные бета1/бета2-блокаторы, примером которых является пропранолол. Препараты второго поколения являются кардиоселективными, включая атенолол, метопролол, бисопролол, эсмолол и бетаксолол. Препараты третьего поколения обладают сосудорасширяющими свойствами и могут быть неселективными, как карведилол, или кардиоселективными, как небиволол. Бетаксолол обладает умеренной вазодилатацией, более слабой, чем карведилол или небиволол, поэтому он по-прежнему относится ко второму поколению.

Бета‑адреноблокаторы замедляют работу кардиостимулятора, задерживают АВ-проводимость, ослабляют сокращения и подавляют эктопию В сердце основными мишенями являются атипичные кардиомиоциты синоатриального и атриовентрикулярного узлов и типичные работающие кардиомиоциты. В синоатриальном узле частота сердечных сокращений снижается, что приводит к отрицательному хронотропному эффекту, в то время как атриовентрикулярный узел работает медленнее, что приводит к отрицательному дромотропному эффекту. В работающем миокарде уменьшается сила сокращения (отрицательная инотропия) и снижается возбудимость (отрицательная батмотропия), что подавляет эктопическую активность. При снижении частоты и силы сокращения возникает антиангинальный эффект.

Блокада Бета‑1 снижает уровень цАМФ, подавляя усвоение кальция и автоматизм, обусловленный HCN В узловых кардиомиоцитах активация бета1‑рецептора с помощью G‑белков стимулирует аденилатциклазу превращать АТФ в цАМФ. цАМФ активирует протеинкиназу А, которая открывает кальциевые каналы L-типа и способствует высвобождению кальция из внутриклеточных запасов эндоплазматического ретикулума, повышая уровень цитоплазматического кальция. Эти клетки также содержат каналы HCN, которые генерируют ток If во время фазы 4 потенциала действия синоатриального узла, и их активность зависит от цАМФ. Блокирование бета1—рецепторов снижает уровень цАМФ, нарушая эти процессы ‑ косвенно ингибируя кальциевые каналы, уменьшая высвобождение кальция из депо и, вероятно, снижая ток If; экспериментально установлено, что некоторые бета-адреноблокаторы также снижают активность канала HCN, хотя и не все. В типичных кардиомиоцитах подобная блокада уменьшает поступление и мобилизацию кальция, снижая внутриклеточную концентрацию кальция.

Бета-адреноблокаторы оказывают антиангинальное действие, снижая частоту сердечных сокращений и, за счет воздействия на кальций, силу сердечных сокращений. При снижении частоты сердечных сокращений и их сократительной способности снижается общая работа сердца. Это снижает потребность миокарда в кислороде. Механизм их действия заключается в снижении потребности в кислороде.

Баланс сосудистого тонуса: Сужение Ca2+/MLCK и расслабление эндотелиального NO/cGMP Гладкие мышцы сосудов сокращаются, когда кальций поступает через мембранные каналы, связывает кальмодулин и активирует киназу легких цепей миозина (MLCK), которая фосфорилирует миозин, обеспечивая взаимодействие с актином. Стимуляция альфа‑1‑адренорецепторов по инозитол-фосфатному пути также приводит к активации MLCK и повышает тонус. Эндотелиальный оксид азота, вырабатываемый синтазой оксида азота, стимулирует гуанилилциклазу в гладких мышцах, повышая уровень цГМФ и активируя протеинкиназу G. Протеинкиназа G снижает уровень внутриклеточного кальция путем связывания, инактивирует MLCK и активирует фосфатазу легких цепей миозина, дефосфорилирующую миозин и расслабляющую сосуды.

Карведилол и небиволол: Бета‑блокада с расширением сосудов за счет блокады Альфа-1, блокады кальциевых каналов и эндотелиальной NO Карведилол расширяет сосуды, воздействуя на альфа‑1-адренорецепторы сосудов, прерывая инозитол‑фосфатзависимую активацию MLCK. В достаточно высоких дозах он также блокирует кальциевые каналы L‑типа. Небиволол представляет собой рацемическую смесь, d‑энантиомер которой является высокоселективным бета1‑блокатором, в то время как l‑энантиомер увеличивает высвобождение оксида азота эндотелием, вероятно, за счет стимуляции бета3‑адренорецепторов. В совокупности эти свойства обеспечивают расширение сосудов в дополнение к бета‑блокаде.

Гидрофильные, липофильные и амфифильные бета-адреноблокаторы Бета-адреноблокаторы по физико-химическим свойствам подразделяются на гидрофильные (атенолол, эсмолол), липофильные (пропранолол, метопролол, небиволол, карведилол) и амфифильные типы. Амфифильные препараты сочетают в себе частичную гидрофильность и липофильность, например, бисопролол. Эта классификация объясняет различия в всасывании, проникновении через барьер, метаболизме и выведении из организма.

Гидрофильные средства: Ограниченная абсорбция, Минимальное воздействие на ЦНС, выведение почками. После приема внутрь гидрофильные бета-адреноблокаторы всасываются не полностью и неравномерно, их биодоступность составляет 30-70% (атенолол - около 50%). Поскольку они плохо проникают через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер, их центральное действие слабо выражено. Они практически не подвергаются метаболизму в печени и выводятся почками в основном в неизмененном виде, поэтому при нарушении функции почек требуется коррекция дозы и частоты приема. Эсмолол является исключением: он вводится только парентерально и гидролизуется непосредственно в плазме крови.

Липофильные препараты: Потеря чувствительности при первом прохождении, влияние на ЦНС, модуляция ферментов; Бисопролол между Липофильные бета-адреноблокаторы быстро и полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, однако биодоступность большинства из них составляет лишь 10-40%, поскольку интенсивный метаболизм в печени при первом прохождении различается у быстрых и медленных метаболизаторов. Они проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывают центральное действие и выводятся микросомальными ферментами печени. Индукторы ферментов ускоряют метаболизм и ослабляют терапевтический эффект, в то время как ингибиторы ферментов замедляют клиренс, повышают концентрацию в плазме крови и период полувыведения, а также повышают риск побочных эффектов. Биодоступность бисопролола составляет около 90% благодаря хорошей абсорбции при минимальном первом прохождении, а также двойному выведению (примерно половина в неизмененном виде через почки и половина в виде метаболизма в печени), что снижает риск взаимодействия, что обычно позволяет избежать коррекции дозы при умеренной почечной или печеночной недостаточности, но делает возможной коррекцию при тяжелой дисфункции.

Бета-адреноблокаторы служат в качестве терапии первой линии при ишемической болезни сердца со стабильной стенокардией напряжения, обеспечивая наибольшую эффективность при возбуждении симпатической нервной системы в результате физической нагрузки или эмоционального стресса. Поскольку они могут повышать тонус коронарных сосудов, они неуместны при вазоспастической стенокардии и могут даже ухудшить ее течение. При стенокардии физической нагрузки это же свойство способствует перераспределению коронарного кровотока в сторону ишемизированной области миокарда.

Атеросклеротическая бляшка становится механическим барьером в коронарной артерии, в результате чего нижележащий миокард испытывает недостаточную нагрузку по мере накопления аденозина, что приводит к максимальной вазодилатации и минимизирует местное сопротивление. Бета-адреноблокаторы повышают тонус коронарных сосудов и перфузионную резистентность, однако в зоне ишемии, насыщенной аденозином, они не могут еще больше повысить тонус. Повышая тонус только в здоровых сегментах за счет блокады бета-2 рецепторов, они повышают резистентность в этих сегментах и перенаправляют кровоток в ишемизированный миокард с низким сопротивлением, обеспечивая дополнительный противоишемический эффект. Помимо антиангинального действия, они также оказывают гипотензивное и антиаритмическое действие.

Применяемые при аритмиях и гипертонии бета-адреноблокаторы замедляют работу сердца, снижают сократительную силу, могут препятствовать атриовентрикулярной проводимости вплоть до полной блокады, снижать артериальное давление и повышать тонус бронхов и периферических сосудов, что часто воспринимается как холод в конечностях. Липофильные препараты могут провоцировать депрессию. Блокируя пресинаптические бета-2 рецепторы на норадренергических нейронах голубого пятна, неселективные бета-адреноблокаторы снижают высвобождение норадреналина и его внеклеточные уровни, что согласуется с моноаминовой гипотезой депрессии. Норадреналин обычно повышает уровень нейротрофического фактора головного мозга (GDNF) через бета-адренорецепторы, поэтому блокада рецепторов может снизить уровень этих нейротрофических факторов и ослабить нейропластичность, что подтверждает нейротрофическую гипотезу депрессии.

Селективная Блокада If-Канала Снижает Частоту Сердечных Сокращений Без Снижения Сократительной Способности Ивабрадин блокирует каналы HCN (If) в клетках синоатриального узла, снижая приток натрия во время четвертой фазы потенциала действия. Замедляя и удлиняя диастолическую деполяризацию в четвертой фазе, ивабрадин снижает автоматизм SA-узла и частоту сердечных сокращений. При снижении частоты сердечных сокращений снижается нагрузка на сердце и потребность миокарда в кислороде. Этот эффект зависит от дозы и не влияет на силу сокращения, что отличает его от бета‑адреноблокаторов.

Фотопсия сетчатки и клиническое применение при стенокардии, сердечной недостаточности и аритмиях Фотопсия с кратковременными вспышками в поле зрения появляется примерно у 14% пациентов, впервые принимающих препарат, и обычно проходит в течение двух месяцев непрерывной терапии. Это явление возникает из‑за того, что ткани сетчатки также содержат активируемые гиперполяризацией HCN-каналы; их блокада нарушает натриевый ток (Ih). Другие побочные эффекты включают брадикардию, замедление атриовентрикулярной проводимости и головную боль. Препарат лечит стабильную стенокардию или сердечную недостаточность, когда бета‑адреноблокаторы противопоказаны или недостаточно эффективны, а также может быть использован в качестве антиаритмического средства.

Ингибирование позднего натриевого тока Стабилизирует NCX и снижает уровень внутриклеточного кальция Обменник Na+/Ca2+ (NCX) в состоянии покоя работает в прямом режиме, вытесняя кальций и импортируя натрий, и может переключаться в обратный режим во время деполяризации, когда внутриклеточный натрий повышается; направление его работы зависит от мембранного потенциала и градиентов Na+/Ca2+. Ранолазин подавляет поздний натриевый ток в кардиомиоцитах, ограничивая поступление натрия, поэтому уровень внутриклеточного натрия не достигает порогового значения, при котором NCX переключается в обратный режим. При стабилизации NCX в прямом режиме снижается уровень внутриклеточного кальция, что ослабляет актин–миозиновое взаимодействие и снижает сократительную способность миокарда.

Снижение диастолического напряжения, улучшение субэндокардиальной перфузии и их роль при стабильной стенокардии Помимо уменьшения сократительной силы, ранолазин снижает диастолическое напряжение стенок желудочков, уменьшая внесосудистую компрессию коронарных сосудов и улучшая субэндокардиальный кровоток. Он используется при стабильной стенокардии в качестве дополнения или альтернативы бета-адреноблокаторам первой линии или блокаторам медленных кальциевых каналов. Его действие распространяется на атипичные кардиомиоциты, помогая предотвратить аритмии, и, как правило, он хорошо переносится и имеет мало побочных эффектов.

Органические нитраты — нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат — повышают уровень циклического гуанозинмонофосфата в гладкомышечных клетках, вызывая расслабление гладкой мускулатуры сосудов и внутренних органов, особенно в желудочно-кишечном тракте и бронхах. Это действие также снижает агрегацию тромбоцитов. Общие побочные эффекты включают головную боль, головокружение, запор, тошноту, рвоту и астению. Сопутствующие препараты оказывают действие, сходное с действием органических нитратов.

Передача сигналов NO–цГМФ и ферментативная биоактивация способствуют нитрат-индуцированному вазорелаксации Сокращение сосудов возникает, когда Ca2+ поступает через каналы L-типа, связывает кальмодулин, активирует киназу легких цепей миозина и фосфорилирует легкие цепи миозина, вовлекая актин. Оксид азота, синтезируемый из L-аргинина, активирует гуанилатциклазу в миоцитах сосудов, превращая GTP в цГМФ и активируя цГМФ-зависимую протеинкиназу. Эта киназа снижает уровень Ca2+ в цитозоле путем связывания, инактивирует киназу легких цепей миозина посредством фосфорилирования и активирует фосфатазу легких цепей миозина, что приводит к релаксации. Органические нитраты действуют как пролекарства: митохондриальная альдегиддегидрогеназа 2 в гладких мышцах биоактивирует нитроглицерин, высвобождая NO и S-нитрозотиол, а NO также активирует калиевые каналы независимо от цГМФ, закрывая кальциевые каналы. Изосорбиддинитрат и мононитрат активируются с помощью цитозольных изоформ ALDH, ксантиноксидазы или других ферментов, поэтому варианты ALDH2 могут притуплять реакцию на нитроглицерин, но при этом сохранять чувствительность к изосорбиднитратам, что наблюдается у некоторых азиатских популяций.

Емкостные сосуды расширяются сильнее всего, формируя антиангинальный эффект Для получения антиангинального эффекта решающим фактором является то, какие сосуды расширяются при лечении нитратами. В терапевтических дозах органические нитраты расширяют вены большой емкости, резистивные артериолы и коронарные артерии. Емкостные сосуды реагируют первыми и сильнее всего, расширяясь даже при низких дозах, вероятно, потому, что их гладкая мускулатура вырабатывает больше ферментов, которые биоактивируют нитраты.

Органические нитраты оказывают многогранное антиангинальное действие, в первую очередь за счет расширения емких венозных сосудов, что уменьшает венозный отток и преднагрузку. Они также расслабляют сосуды артериального сопротивления, снижая системное сосудистое сопротивление и постнагрузку, тем самым снижая нагрузку на сердце и потребность миокарда в кислороде. В этом контексте снижение потребности в кислороде обусловлено экстракардиальными механизмами. Нитраты снижают тонус коронарных сосудов, увеличивают доставку кислорода миокарду и стимулируют коллатеральное кровообращение, способствуя перераспределению кровотока.

Действие органических нитратов зависит от калибра, они преимущественно расширяют крупные коронарные артерии и коллатеральные сосуды, оказывая минимальное воздействие на мелкие коронарные сосуды. Они уменьшают внесосудистую компрессию коронарных сосудов, увеличивая субэндокардиальный коронарный кровоток и доставку кислорода. После атеросклеротической окклюзии сосуды уже максимально расширены, поэтому нитраты не изменяют перфузионное сопротивление здорового миокарда, но заметно расширяют коллатерали и снижают сопротивление в зоне ишемии. Как и бета‑адреноблокаторы, это способствует перераспределению коронарного кровотока в сторону ишемизированной области за счет усиления коллатерального кровообращения.

Органические нитраты облегчают ишемическую боль в груди, а сублингвальные формы короткого действия используются для купирования стабильной стенокардии напряжения. Нитроглицерин действует в течение 1-3 минут (распыляется быстрее, чем таблетки) и длится до 30 минут, в то время как сублингвальный прием изосорбида динитрата начинается через 3-4 минуты и может продолжаться до 2 часов из-за активных метаболитов мононитрата. Нитраты пролонгированного действия — нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат — используются для профилактики перорально или чрескожно, но толерантность к ним и дисфункция эндотелия отодвигают их на второй план после бета-адреноблокаторов. Они могут помочь при стабильной вазоспастической стенокардии, хотя часто дополнительно требуются блокаторы кальциевых каналов. Нитроглицерин вводят внутривенно при остром инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности для снижения нагрузки на сердце.

При остром инфаркте миокарда органические нитраты помогают ограничить зону некроза, но обладают характерными побочными эффектами, особенно ортостатической гипотензией. Профилактика зависит от правильного применения: принимайте их строго сидя, чтобы избежать ортостатических капель, в то время как стояние провоцирует гипотензию, а лежание увеличивает венозный отток, ослабляя их действие. Расширение сосудов также вызывает гиперемию, ощущение тепла, рефлекторную тахикардию из-за активации барорефлекса и головную боль из-за расширения сосудов головного мозга и твердой мозговой оболочки. Передозировка может привести к метгемоглобинемии, и развивается толерантность к их воздействию. Поскольку нитраты расширяют сосуды, они противопоказаны при повышенном внутричерепном давлении и глаукоме.

Толерантность к органическим нитратам возникает в результате сосудистых изменений или контррегуляторных систем Толерантность к органическим нитратам возникает по нескольким причинам. Истинная толерантность отражает изменения в гладкой мускулатуре сосудов и сердце, в то время как псевдотолерантность обусловлена активацией других систем, а не внутренними изменениями в гладкой мускулатуре или эндотелии. Ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) является примером такой контррегуляции, провоцирующей задержку натрия и воды, что снижает эффективность нитратов для гемодинамики.

Дефицит тиола, активность фосфодиэстеразы и окислительный стресс способствуют истинной толерантности Нарушение биоактивации является результатом истощения сульфгидрильных групп в активном центре альдегиддегидрогеназы, что препятствует регенерации фермента и биоактивации нитратов в гладкой мускулатуре сосудов. Повышенная активность фосфодиэстеразы ускоряет расщепление цГМФ до неактивных метаболитов. Длительное употребление нитратов вызывает окислительный стресс с накоплением активных форм кислорода, которые нарушают функцию митохондрий и ферментов, необходимых для биоактивации. Окислительный стресс также провоцирует эндотелиальную дисфункцию, повышает уровень эндотелина‑1 и активирует рецепторы эндотелина и нисходящие сигналы, включая киназу легких цепей миозина, способствуя сужению сосудов.

Предельная переносимость: Интервалы без нитратов, доноры тиола и экспериментальные добавки Установление ежедневного интервала без нитратов снижает риск переносимости; при стабильной стенокардии назначайте его на периоды минимального физического или эмоционального напряжения (часто ночью) и избегайте рецидива, принимая в этот промежуток другой антиангинальный препарат. Доноры сульфгидрилов, такие как N‑ацетилцистеин или метионин, могут преодолеть толерантность, хотя остается неясным, действуют ли они за счет восполнения количества тиолов, активирующих ферменты, или за счет антиоксидантных эффектов, снижающих окислительный стресс. Экспериментальные данные свидетельствуют об усилении действия нитратов при приеме ингибиторов фосфодиэстеразы и частичном отмене при приеме блокаторов рецепторов эндотелина, таких как бозентан. Поскольку псевдотолерантность отражает активацию РААС, препараты, снижающие активность РААС, являются логичным дополнением.

Когда органические нитраты противопоказаны или плохо переносятся, молсидомин оказывает нитроподобное действие. Его низкая переносимость сохраняет эффективность даже при наличии толерантности к органическим нитратам. Для профилактики стенокардии его принимают внутрь, начало действия составляет от 20 до 60 минут, а эффект длится до 7 часов. Для купирования приступов стенокардии его применяют сублингвально.

Блокаторы кальциевых каналов подразделяются по химической структуре на дигидропиридины и недигидропиридины. Дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, лерканидипин и другие препараты, оканчивающиеся на -дипин) в первую очередь блокируют кальциевые каналы сосудов, оказывая клинически незначительное воздействие на сердце. Недигидропиридины включают фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем); верапамил преимущественно воздействует на сердечные каналы, в то время как дилтиазем оказывает примерно равное воздействие на сердце и сосуды. Мнемоническая связь верапамила с сердцем осуществляется через слово “вера” в его названии, что усиливает его сердечную избирательность.

Блокада кальциевых каналов L‑типа Расслабляет гладкую мускулатуру сосудов Кальций‑зависимое сокращение гладких мышц возникает, когда цитоплазматический Са2+ связывает кальмодулин, образуя комплекс Са2+–кальмодулин, который активирует киназу легких цепей миозина и фосфорилирует легкие цепи миозина, обеспечивая взаимодействие актин–миозин. Блокирование медленных кальциевых каналов L‑типа предотвращает поступление Ca2+, прерывает этот киназный путь, а также предотвращает высвобождение Ca2+ из внутриклеточных запасов в эндоплазматическом ретикулуме. Это действие расслабляет гладкую мускулатуру, включая стенки сосудов и гладкую мускулатуру внутренних органов. Емкостные сосуды нечувствительны, в то время как резистивные и коронарные сосуды расширяются.

Прямая блокада лимфатических узлов и миоцитов L‑типа имитирует действие бета‑адреноблокаторов В сердце эти препараты блокируют кальциевые каналы в синоатриальных и атриовентрикулярных узловых клетках, а также в типичных кардиомиоцитах. Стимуляция Бета1‑рецепторов повышает уровень цАМФ и активирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует каналы L‑типа и усиливает приток Са2+; бета‑адреноблокаторы противодействуют этому пути, в то время как блокаторы кальциевых каналов непосредственно останавливают поступление Са2+. Узловая блокада оказывает отрицательный хронотропный и дромотропный эффекты, в то время как миокардиальная блокада предотвращает Са2+‑зависимую мобилизацию эндоплазматического ретикулума и активацию тропонина, снижая сократительную силу.

Различные сайты связывания и действие, ограничивающее скорость связывания, определяют селективность Все блокаторы кальциевых каналов связывают альфа‑1 субъединицу каналов L-типа, но в разных местах, в зависимости от группы (дигидропиридины, фенилэтиламины, бензодиазепины). Помимо блокирования притока Ca2+, они также замедляют восстановление медленных кальциевых каналов. Недигидропиридиновые препараты считаются ограничивающими частоту сердечных сокращений, поскольку они непосредственно взаимодействуют с каналами синусового узла и снижают частоту сердечных сокращений, тогда как дигидропиридины воздействуют главным образом на сосуды, что объясняет их сосудистую селективность.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов преимущественно расслабляют резистентные сосуды, снижая общее периферическое сопротивление и постнагрузку, уменьшая потребность миокарда в кислороде, но могут вызывать рефлекторную тахикардию. Недигидропиридиновые препараты в основном замедляют частоту сердечных сокращений и снижают сократительную силу, снижая работу сердца, а также в той или иной степени снижают тонус артериол и постнагрузку. Оба класса препаратов расширяют коронарные артерии, увеличивая доставку кислорода к миокарду и в совокупности оказывая антиангинальное действие.

Короткий период полувыведения нифедипина может спровоцировать резкую артериальную гипотензию с рефлекторной симпатической активацией и тахикардией, снижая коронарную перфузию и потенциально усугубляя ишемию и провоцируя стенокардию. Для лечения стенокардии выбирайте нифедипин с пролонгированным высвобождением или другие дигидропиридины длительного действия, которые хорошо всасываются и оказывают длительное действие. Биодоступность CCB может снижаться в результате метаболизма при первом прохождении через печень; они в основном выводятся микросомальными ферментами печени, поэтому индукторы ферментов ускоряют метаболизм и ослабляют эффекты, в то время как ингибиторы действуют наоборот; при печеночной недостаточности может потребоваться коррекция дозы. Верапамил является сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина в кишечнике и почках, что делает нежелательными комбинации с такими субстратами, как циклоспорин и лоперамид, и подчеркивает его высокий потенциал лекарственного взаимодействия в качестве недостатка.

Блокаторы кальциевых каналов, снижающие пульс, такие как верапамил и дилтиазем, обладают антиангинальной эффективностью, сравнимой с бета-адреноблокаторами, и могут применяться при стенокардии напряжения, особенно в сочетании с артериальной гипертензией. В отличие от бета-адреноблокаторов, они эффективны при вазоспастической стенокардии и считаются особенно полезными в этой форме. Их гипотензивное и антиаритмическое действие позволяет использовать их при артериальной гипертензии и наджелудочковой тахикардии. Эти препараты не следует сочетать с бета-адреноблокаторами из-за аддитивных эффектов и риска развития атриовентрикулярной блокады третьей степени.

Дигидропиридины короткого действия вызывают резкую артериальную гипотензию и риск ишемии; формы длительного действия снижают Концентрация нифедипина короткого действия в плазме крови быстро повышается до резкого пика и быстро падает, вызывая резкое падение артериального давления. Резкое падение вызывает сильные симпатические рефлексы, которые повышают риск ишемии миокарда. Артериальная гипотензия вызывает головную боль и головокружение, а быстрое расширение сосудов вызывает приливы крови. Дигидропиридины длительного действия всасываются и выводятся постепенно, сглаживая колебания концентрации, благодаря чему организм адаптируется, и эти ранние рефлекторные реакции и симптомы редки.

Дигидропиридины: рефлекторная тахикардия и отек лодыжек; недигидропиридины: брадикардия и снижение сократительной способности; общие эффекты на желудочно-кишечный тракт и мочеиспускание. При приеме дигидропиридинов преобладают рефлекторная тахикардия и отек лодыжек; отек появляется, когда прекапиллярная вазодилатация сменяется рефлекторной посткапиллярной вазоконстрикцией. Недигидропиридины, такие как верапамил и дилтиазем, вместо этого вызывают брадикардию и чрезмерное снижение сократительной способности. В обеих группах снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера способствует развитию гастроэзофагеального рефлюкса, в то время как воздействие на гладкую мускулатуру приводит к запорам и задержке мочи.

Никорандил, который часто называют активатором калиевых каналов, на самом деле работает по смешанному механизму, который нарушает поступление кальция и оказывает антиангинальное действие. Открывая калиевые каналы в миоцитах, он закрывает кальциевые каналы, останавливает приток кальция и расслабляет гладкую мускулатуру. Параллельно его нитратподобное действие запускает NO-зависимую гуанилатциклазу и PKG, способствуя связыванию кальция с внутриклеточными запасами, фосфорилированию и инактивации киназы легких цепей миозина и активации фосфатазы легких цепей миозина для дефосфорилирования миозина. По гемодинамическим показателям он находится между органическими нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов и одобрен для лечения стенокардии физической нагрузки при сублингвальном или пероральном приеме с коротким периодом полувыведения ~1 час. Побочные эффекты аналогичны действию нитратов, что повышает риск образования язв в полости рта.

Дипиридамол повышает уровень аденозина, подавляя его усвоение тканями и фермент, который его метаболизирует, вызывая расширение коронарных сосудов. Ниже по течению от атеросклеротического стеноза сосуды уже максимально расширены эндогенным аденозином, поэтому дополнительное медикаментозное расширение происходит в основном в здоровом миокарде. Сосудистое сопротивление в этих местах снижается, и кровь отводится от зон ишемии, что может усугубить ишемию. Следовательно, дипиридамол не используется для лечения стенокардии, а служит фармакологической заменой физической нагрузки при диагностике ишемической болезни сердца.