От факторов риска до сердечно-сосудистого континуума Гипертония, сахарный диабет и другие факторы риска активизируют нейрогуморальные системы, которые подталкивают пациентов к фатальному развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Ранние функциональные нарушения приводят к структурному ремоделированию сосудов, сердца, головного мозга и почек. Без коррекции рисков и путей развития заболевание ускоряется, приводя к инфаркту миокарда, инсульту, хронической болезни почек и смерти. Медицинская стратегия направлена на замедление этого процесса и предотвращение катастрофических событий.
Ангиотензин II вызывает повреждение; эндотелиальная дисфункция запускает спираль Повышенная активность ренин–ангиотензин–альдостероновой системы передачи сигналов и дисфункция эндотелия усиливают друг друга. Ангиотензин II вызывает сильное сужение сосудов, задержку натрия и воды, синтез альдостерона, клеточную пролиферацию и ремоделирование органов. АПФ также снижает уровень брадикинина, ограничивая действие эндогенных вазодилататоров, таких как простациклин и оксид азота. Этот биохимический дисбаланс приводит к возникновению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Ремоделирование органов при Овердрайве РААС В сосудах головного мозга развивается атеросклероз и вазоконстрикция, которые приводят к ишемическому инсульту. Миокард подвергается гипертрофии, фибропролиферации и апоптозу, что приводит к инфаркту миокарда и хронической сердечной недостаточности. Почки страдают от клубочковой гипертензии, повреждения, вызванного действием альдостерона, и снижения фильтрации, что приводит к хроническим заболеваниям почек. Постоянное ремоделирование нарушает функцию органа и ухудшает исходы.
Ингибирование АПФ восстанавливает вазодилатацию и ограничивает ремоделирование Блокирование АПФ предотвращает превращение ангиотензина I в ангиотензин II и сохраняет брадикинин. Накопленный брадикинин стимулирует выработку простациклина и оксида азота, что приводит к расширению сосудов, кардиопротекции и органозащитному геномному эффекту. Клинически наблюдается снижение артериального давления, снижение постнагрузки и замедление неблагоприятного ремоделирования. Кашель и, в редких случаях, ангионевротический отек возникают из-за накопления брадикинина.
От яда гадюки до каптоприла и широкого клинического применения Было показано, что пептид из яда гадюки (1965) ингибирует АПФ, что привело к созданию тепротида (1971), а затем первого стабильного перорального средства - каптоприла (1975). В первых публикациях 1977 года подчеркивалась антигипертензивная эффективность, и к 1986 году ингибиторы АПФ были одобрены для лечения гипертонии. Показания к применению были расширены до хронической сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда и диабетической нефропатии. Этот класс препаратов стал основополагающим для сердечно-сосудистой системы.
ИАПФ‑2, SARS‑CoV-2 и почему Терапию следует продолжать ACE2 преобразует Ang II в Ang 1-7 и облегчает проникновение SARS‑CoV‑2 в клетки. Связывание вируса снижает экспрессию ACE2, повышая уровень Ang II и снижая защитный Ang 1-7, усиливая сужение сосудов и воспаление. Продолжение приема ингибиторов АПФ или БРА поддерживает анти‑ремоделирующий, антиоксидантный и сосудорасширяющий баланс, который может защитить легкие и сердце. Прекращение терапии повышает уровень Ангиотензина II, увеличивает утечку крови из сосудов и риск развития отека легких и ОРДС.
Химические классы и типичные ингибиторы АПФ Ингибиторы АПФ включают сульфгидрильные производные (каптоприл), карбоксилсодержащие препараты (эналаприл, лизиноприл, периндоприл) и фосфинильные соединения (фозиноприл). Эти структурные группы влияют на эффективность, кинетику и вспомогательные эффекты. Несмотря на разнообразие, все они подавляют активность АПФ и снижают риск развития Анг II. Выбор может быть сделан с учетом клинических условий и сопутствующих заболеваний.
Гемодинамические и нейрогуморальные преимущества, выходящие за рамки повышения артериального давления Системная артериальная дилатация снижает артериальное давление и постнагрузку, способствуя регрессии гипертрофии левого желудочка. Ингибирование АПФ сдерживает пролиферацию гладкой мускулатуры и артериальный фиброз, стабилизируя сосудистую сеть. Нейрогуморальные эффекты включают снижение уровня альдостерона и вазопрессина, ослабление симпатической активности и повышение тонуса блуждающего нерва. Сохранение брадикинина улучшает состояние сосудов, опосредованное оксидом азота.
Защита почек и антиатерогенная защита Эфферентная артериолярная вазодилатация снижает внутригломерулярное давление, со временем защищая фильтрационные узлы. Локальная блокада РААС в тканях ограничивает окислительную модификацию ЛПНП, адгезию макрофагов и миграцию гладких мышц. Снижается агрегация тромбоцитов, повышается уровень тканевого активатора плазминогена, что поддерживает антитромботический баланс. Эти действия замедляют развитие атеросклероза и защищают функцию почек.
Активные лекарственные средства, пролекарства и пути выведения Некоторые препараты являются активными молекулами (например, лизиноприл), в то время как многие из них являются пролекарствами, требующими активации в печени (например, эналаприл, рамиприл, периндоприл). Гидрофильность в отличие от липофильности влияет на проникновение и распределение в тканях. Пути выведения различны: преимущественно почечный (каптоприл, эналаприл, лизиноприл), смешанный почечно–печеночный (рамиприл) или преимущественно печеночный (фозиноприл). На биодоступность некоторых лекарственных средств влияет пища, в то время как другие не зависят от пищи.
Продолжительность действия определяет дозировку Препараты короткого действия необходимо принимать трижды в день (каптоприл), препараты промежуточного действия часто назначают один или два раза в день (эналаприл), а препараты длительного действия обычно назначают один раз в день (лизиноприл, рамиприл, периндоприл). Более длительный прием улучшает приверженность к лечению и обеспечивает более плавный контроль артериального давления. Выбор по периоду полувыведения приводит фармакологию в соответствие с режимом и целями пациента.
НПВП и аспирин могут притуплять антигипертензивные эффекты НПВП снижают синтез простагландинов, снижают почечный кровоток и фильтрацию, задерживают натрий и воду, а также противодействуют расширению сосудов, снижая эффективность ингибиторов АПФ. Аналогичные взаимодействия возникают при приеме высоких доз ацетилсалициловой кислоты, причем их выраженность увеличивается с увеличением дозы. На практике бесконтрольное применение НПВП часто приводит к потере контроля артериального давления или декомпенсации сердечной недостаточности. Низкие дозы аспирина (до 300 мг/сут), как правило, не повышают артериальное давление у пациентов, получающих лечение.
Всасывание, экскреция и литий: ключевые кинетические взаимодействия Алюминиевые/магниевые антациды могут снижать всасывание некоторых препаратов, таких как каптоприл. Пробенецид ухудшает выведение каптоприла из организма, повышая его концентрацию в плазме крови и риск развития гипотензии. Ингибиторы АПФ снижают клиренс лития, а при приеме диуретиков это может вызвать токсическое действие лития. Согласно постоянно обновляемым ресурсам Liverpool, существующие схемы противовирусного и иммуномодулирующего лечения COVID‑19 не выявили серьезных взаимодействий с ингибиторами АПФ.
Показания к применению в сердечно-сосудистой системе Терапевтические эффекты включают артериальную гипертензию (с сахарным диабетом или без него), хроническую сердечную недостаточность, острый инфаркт миокарда и дисфункцию левого желудочка. Показания для лечения почек включают диабетическую и недиабетическую нефропатию. При высоком сердечно-сосудистом риске ингибиторы АПФ обеспечивают защиту органов и снижают риск развития осложнений. Их охват отражает патофизиологию, которую они модулируют.
Противопоказания и клинически значимые побочные эффекты Абсолютными противопоказаниями являются беременность, ангионевротический отек в анамнезе, гиперкалиемия и двусторонний стеноз почечных артерий. Наиболее распространенными ранними симптомами являются артериальная гипотензия и снижение функциональной фильтрации почек, что требует подбора дозы и контроля за ней. Кашель является частым, ангионевротический отек встречается редко, но является серьезным. Могут наблюдаться нарушения вкуса, кожные реакции, редкие изменения в анализе крови и единичные реакции со стороны сосочков языка.
Современная Стратегия Лечения Артериальной Гипертензии Благоприятствует Ранней Комбинированной терапии В рекомендациях для большинства пациентов рекомендуется начальная двойная терапия: ингибитор АПФ (или БРА) плюс блокатор кальциевых каналов или диуретик тиазидного ряда. Если примерно через три месяца целевые показатели не будут достигнуты, переходите к тройной терапии, сочетающей ингибитор АПФ, антагонист кальция и диуретик. При резистентной артериальной гипертензии требуется добавление спиронолактона или замена/усиление диуретика альфа‑ или бета‑адреноблокаторами. Монотерапия назначается пациентам с низким риском, пожилым людям или ослабленным здоровьем; бета‑адреноблокаторы используются при наличии особых показаний.
Ингибитор АПФ и блокатор кальциевых каналов: взаимодополняющий синергизм Дигидропиридиновые блокаторы кальция расширяют артериолы, но могут вызывать отек, активацию симпатической нервной системы и повышение регуляции РААС. Добавление ингибитора АПФ предотвращает активацию РААС, уменьшает рефлекторную тахикардию и уменьшает периферические отеки при сохранении расширения сосудов. В сочетании с этим достигается более сильное снижение артериального давления и преимущества при почечной и сердечной недостаточности, обусловленные ингибированием АПФ. Такой баланс подходит пациентам с различными фенотипами ренина и сопутствующими заболеваниями.
Ингибитор АПФ в сочетании с диуретиком: синергия для балансировки метаболизма Тиазидные диуретики быстро снижают резистентность, но активируют РААС и могут нарушать метаболизм глюкозы и липидов или повышать уровень мочевой кислоты. Ингибирование АПФ блокирует активацию РААС, повышает чувствительность к инсулину и уменьшает побочные эффекты, связанные с содержанием мочевой кислоты и липидов, увеличивая общую пользу. При сердечной недостаточности назначайте ингибиторы АПФ в низких дозах, разделяйте прием петлевых диуретиков как минимум на два часа и следите за ранним введением жидкости. Сочетание с калийсберегающими препаратами повышает риск гиперкалиемии; при СН можно назначать антагонисты минералокортикоидов с регулярным контролем уровня калия в крови.
Сахарный диабет, ХБП и контроль уровня креатинина и калия При сахарном диабете и ХБП начните с ингибитора АПФ (или БРА) плюс антагонист кальция или диуретик, затем, при необходимости, переходите к тройной терапии. Выбирайте тиазиды при СКФ примерно 30-50 мл/мин и принимайте циклоспорины, когда СКФ падает ниже примерно 30 мл/мин. После начала или повышения титрования допустимые изменения включают повышение уровня креатинина примерно на 50% (до ~266 мкмоль/л), снижение рСКФ примерно до 25 мл/мин/1,73 м2 и калия ниже 5,5 ммоль/л. Более серьезные нарушения требуют снижения дозы или прекращения приема, пересмотра назначения нефротоксичных препаратов и препаратов, повышающих уровень калия (особенно НПВП и пищевых добавок), коррекции диуретиков и направления к нефрологу в тяжелых случаях.
Доказательства ишемической болезни сердца: НАДЕЖДА и ЕВРОПА У пациентов с высоким коронарным риском рамиприл (HOPE) и периндоприл (EUROPA) снижали первичные сердечно‑сосудистые конечные точки по сравнению с плацебо. Эффективность профилактики осложнений различалась в количественном отношении (рамиприл предотвращал примерно одно событие на 117 пациентов, получавших лечение в год, по сравнению с 220 пациентами, получавшими периндоприл). Оба исследования показали благоприятные показатели смертности, при этом статистическая достоверность варьировалась в зависимости от исследования. Рекомендации рекомендуют рамиприл и периндоприл при ишемической болезни сердца; эффективность таких препаратов, как лизиноприл и каптоприл, также установлена после перенесенного инфаркта миокарда.
Профилактика сердечной недостаточности, титрование и дозы, подтверждающие результат Активация РААС при сердечной недостаточности приводит к сужению сосудов, тахикардии, задержке натрия, отекам и нейрогуморальному обострению; ингибирование АПФ прерывает этот цикл. Исследования, такие как CONSENSUS, SOLVD, SAVE и AIRE, позволили предотвратить возникновение СН и улучшить выживаемость на разных стадиях. Начните с низких доз и постепенно повышайте до целевых доз, которые обеспечат положительный результат, с учетом функции почек и артериального давления. Таблицы зависимости от дозы определяют титрование и корректировку дозы с учетом особенностей почек для поддержания эффективности и безопасности.
Рациональные комбинации и варианты фиксированных доз Научно обоснованные комбинации включают ингибитор АПФ и антагонист кальция или диуретик тиазидного ряда; тройная терапия, как правило, объединяет все три препарата. Избегайте одновременного приема нескольких блокаторов РААС и будьте осторожны с высокими дозами диуретиков; риск гиперкалиемии повышается при применении калийсберегающих препаратов. Многочисленные комбинации фиксированных доз упрощают терапию, такие как ингибитор АПФ с гидрохлоротиазидом, ингибитор АПФ с амлодипином и ингибитор АПФ с индапамидом. Тройные фиксированные комбинации, включающие ингибитор АПФ, блокатор кальция и тиазидоподобный диуретик, дополнительно повышают приверженность к лечению и контроль за ним.