Запуск прямой трансляции и настройка аудитории Задержка начала приводит к проверке звука, настройке экранного чата и финальным объявлениям. Вопросы принимаются через чат и ссылки для пожертвований, а ответы на них - во время и после основного сегмента. Длительный перерыв объясняется поездками, лекциями и онлайн-экзаменом TOEFL. Веселое приветствие задает дружеский, живой, интерактивный тон.
Кто проводит анализ и почему Владимир Алипов, врач и нейробиолог-фундаментал, представляет сессию как научно обоснованный анализ сложных клинических тем. В центре внимания - критический обзор видеоролика об эффективности антидепрессантов. Формат лекции сочетает в себе краткую лекцию и взаимодействие с аудиторией в режиме реального времени. Цель - ясность, а не полемика.
Доказательства требуют сходящихся доказательств Доказательная медицина нуждается в доказательствах, полученных в ходе многочисленных исследований и тщательного мета-анализа, а не в одной статье. Без таких стандартов псевдонаучные методы лечения и причуды биохакеров, такие как львиная грива и метиленовый синий, заполонят дискурс. Утверждения об эффективности или вреде должны основываться на воспроизводимых данных. Этот принцип лежит в основе всего обсуждения.
Основной, продолжающийся спор Споры об эффективности антидепрессантов продолжаются уже около сорока лет и остаются актуальными. Дорогостоящие рандомизированные исследования и мощные мета-анализы по-прежнему задают вопрос о том, действительно ли эти препараты эффективны. Этот вопрос появляется в ведущих изданиях, таких как BMJ, NEJM и The Lancet, а также в ведущих психиатрических журналах. Это отнюдь не второстепенная проблема, это центральная проблема современной психиатрии.
Массовое назначение лекарств, неопределенная отдача Миллионам людей антидепрессанты назначают при депрессии, тревожности, расстройствах личности, отказе от курения, преждевременной эякуляции, социальной тревожности, проблемах со сном, фибромиалгии, болевых синдромах и многом другом. Многие принимают их от нескольких месяцев до нескольких лет, полагая, что они эффективны и безопасны. Однако надежных доказательств, подтверждающих эффективность во всем этом спектре и безопасность в течение длительного времени, не хватает. Разрыв между практикой и доказательствами существенен.
Этические границы и клиническая ответственность Анализ не выступает против психиатрии и не отрицает заболевания головного мозга. В нем предупреждается, что диагностика и лечение требуют длительной очной клинической работы, а не быстрой консультации в режиме онлайн. Научные дебаты о механизмах и эффективности не связаны с индивидуальными решениями о лечении. Пациенты должны делать выбор вместе со своими личными врачами.
Генетика, стресс и социальные барьеры Депрессия имеет генетический компонент, наследуемость которого составляет около 37%, что указывает на предрасположенность, а не на судьбу. Гены могут определять, как жизненные стрессоры вызывают эпизоды и даже влиять на поведение при неблагоприятных обстоятельствах. Безработица и депрессия усиливают друг друга, образуя порочный круг. Социальные связи и физическая активность снижают риск.
Конкурирующие биологические модели депрессии Существует множество конкурирующих биологических моделей: дефицит дофамина или норадреналина, глутаматергический дисбаланс, воспаление, влияние микробиома, снижение нейротрофической поддержки, поливагальные реакции и поведенческая адаптация, такая как выученная беспомощность. Моноаминовая схема соотносит депрессивные симптомы с функциями дофамина, норадреналина и серотонина. Эта четкая симметрия создает соблазн простого лечения с помощью целевых препаратов. Реальность оказывается более сложной.
Сеть серотонина, а не переключатель счастья Серотониновая система охватывает обширные области мозга, различные ядра и множество подтипов рецепторов, обеспечивая как синаптическую, так и объемную передачу. Одинаковое повышение уровня серотонина может вызывать противоположные эффекты в зависимости от местоположения и задействованных рецепторов. Серотонинергические препараты могут вызывать галлюцинации, желудочно-кишечные расстройства или тревогу, а не бодрость. Нет никакого отдельного “переключателя счастья”, который можно было бы щелкнуть.
Как СИОЗС изменяют синаптический уровень серотонина СИОЗС блокируют транспортеры серотонина, быстро повышая уровень серотонина в синаптической системе. Отсюда следует ожидание: чем больше серотонина, тем лучше настроение. Однако пациенты часто неделями ожидают каких-либо изменений в терапии. Несоответствие между немедленным биохимическим и отсроченным облегчением требует объяснения.
Ферменты, ингибиторы МАО и серотониновый синдром Помимо обратного захвата, ферменты очищают нейромедиаторы; моноаминоксидаза расщепляет серотонин в синапсах. Ингибиторы МАО повышают уровень серотонина, блокируя эту очистку, а сочетание серотонинергических препаратов может спровоцировать серотониновый синдром. Индивидуальный метаболизм, функция печени или комбинирование лекарств увеличивает риск. Даже метиленовый синий, слабый ИМАО, может усиливать токсичность при одновременном применении с СИОЗС.
Терапевтическая задержка и обход авторецептора Одно из известных исследований показало, что узким местом являются ингибиторы 5‑HT1-ауторецепторов: слишком большое количество препаратов тормозит выброс серотонина при депрессии, что впоследствии снижается с помощью СИОЗС. Если это так, то у пациентов с депрессией уровень ауторецепторов будет повышен, и прямая блокада должна ускорить получение эффекта. Мета-анализы не выявили усиления ауторецепторов, а препараты, нацеленные на них, не принесли клинического эффекта. Предполагаемое узкое место исчезает при тщательном изучении.
BDNF и нейропластичность не подходят в качестве объяснения Другой обходной путь связан с BDNF: снижение нейропластичности улучшится только после повышения нейротрофических факторов. Некоторые результаты вскрытия показывают снижение уровня BDNF в определенных областях во время депрессии, а быстродействующие препараты, такие как кетамин, повышают уровень BDNF наряду с быстрым облегчением. Однако классические антидепрессанты не приводят к постоянному повышению уровня BDNF, который меняется в зависимости от физической нагрузки, сна, стресса и т.д. Данные слишком противоречивы, чтобы обосновать этот механизм.
Противоречия, которые подрывают простую серотониновую историю Основные противоречия сохраняются: уровень серотонина повышается немедленно, но настроение часто улучшается только через несколько недель. Здоровые люди, принимающие СИОЗС, не чувствуют себя счастливее и могут испытывать беспокойство. Побочные эффекты проявляются рано, в то время как польза запаздывает. Основным объяснением остается очевидный, неразрешенный пробел.
Недостаток Триптофана Редко вызывает депрессию Дефицит триптофана приводит к снижению уровня серотонина в мозге, поскольку аминокислотные смеси, в которых отсутствует триптофан, блокируют его транспортировку через гематоэнцефалический барьер. У здоровых людей это редко вызывает что-то большее, чем легкую грусть, усталость или раздражительность. На животных моделях также не удается выявить устойчивую депрессию только из-за истощения. Прямая связь между серотонином и депрессией достоверно не выявлена.
Результаты истощения не прошли проверку на воспроизводимость У пациентов с депрессией, не получающих медикаментозное лечение, истощение часто оставляет симптомы без изменений, в том числе в высококачественных исследованиях. Для установления причинно-следственной связи необходимы воспроизводимые эффекты в разных популяциях и контекстах, которые отсутствуют. Результаты, полученные у людей, которые в настоящее время или ранее принимали СИОЗС, противоречивы из-за изменения серотониновой системы под действием лекарств. В целом, литература, посвященная истощению, скорее ослабляет, чем укрепляет гипотезу о серотонине.
Быстродействующие подсказки от кетамина и психоделиков Быстродействующие методы лечения указывают на другие причины. Применение кетамина и связанных с ним глутаматергических препаратов приводит к улучшению состояния в течение нескольких часов или дней, а не недель. Психотерапия с применением психоделиков также дает более быстрые результаты. Скорость получения эффекта позволяет предположить, что эти пути могут быть ближе к основным механизмам депрессии.
Универсальная таблетка для всех Снижает уровень легковерия Поразительный разброс показаний — от настроения и тревожности до боли, сна, сексуальной функции и курения — заставляет задуматься о каком-то одном механизме. Утверждение, что одна таблетка на все случаи жизни, редко выдерживает тщательную проверку. Объяснения, основанные на серотонине, не могут правдоподобно объяснить столь разнообразные результаты. Скептицизм становится рациональной позицией.
Рост Потребления в Разных Странах В таких странах, как Исландия, уровень потребления антидепрессантов поразительно высок, а Португалия также находится на первом месте. В Соединенных Штатах в 2023 году более чем каждый десятый взрослый принимал антидепрессанты. Продажи в России также заметно выросли за последние годы. Общемировая тенденция указывает на растущую зависимость.
Уроки, извлеченные из некогда популярных средств История предостерегает от необдуманного принятия лекарств, снимающих симптомы. Опиум, амфетамины, бензодиазепины и барбитураты когда-то многим казались полезными, пока зависимость и вред не перевесили пользу. Когда долгосрочная эффективность невелика, а риски становятся все более значительными, энтузиазм клиницистов должен угаснуть. Антидепрессанты заслуживают такой же трезвой оценки.
Внутри научного Мейнстрима, а не против Него Критика исходит изнутри науки, а не из-за враждебного отношения к психиатрии. Те, кто борется с лженаукой, все еще могут расходиться во мнениях относительно утверждений о лекарствах, разделяя при этом стандарты доказывания. Сотрудничество и дебаты возможны даже в условиях острых разногласий. Общей основой остается потребность в надежных, воспроизводимых доказательствах.
Клинический Выбор Остается индивидуальным Вопрос о том, следует ли кому-либо принимать антидепрессанты, является клиническим решением, выходящим за рамки этой абстрактной дискуссии. Точный диагноз и выбор лечения требуют тщательной индивидуальной оценки. Рекомендации основаны на исследованиях, но реальная помощь зависит от конкретного человека, сопутствующих заболеваний и рисков. Общие предписания или отказы от лечения игнорируют эту сложность.
Пределы применения моделей на животных Модели на животных, обозначенные как “депрессия”, часто отражают приобретенную беспомощность или специфические генетические особенности, а не человеческий синдром. Нейронные системы у разных видов различаются, а поведенческие модели лишь приближены к человеческому опыту. Таким образом, скачки в развитии несут в себе большую неопределенность. При экстраполяции механистических утверждений необходимо соблюдать осторожность.
Побочные Эффекты Часто Проявляются Раньше, Чем Польза Побочные эффекты могут проявиться быстро, даже если для улучшения состояния требуются недели. Такой временной разрыв противоречит простым историям о химическом дисбалансе. Раннее ухудшение, такое как повышенная тревожность, плохо согласуется с простой коррекцией дефицита серотонина. Сам по себе выбор времени свидетельствует о более сложной динамике.
Почему сохраняется недоверие Недоверие к психиатрии связано с мифами, историческими злоупотреблениями, личными страданиями и научной критикой. Наследие карательной психиатрии поддерживает подозрения. Религиозные движения, такие как Саентология, усиливают антипсихиатрические высказывания. В результате возникает шумная обстановка, в которой доказательства должны говорить сами за себя.
Разрушение концепции химического дисбаланса В психиатрии идея о “химическом дисбалансе” была опровергнута в ходе изучения. Многие клиницисты поверили в это, а сообщения общественности широко распространились. Однако неоднократные неудачи в установлении причины дефицита серотонина подорвали доверие. В настоящее время эта область стоит перед необходимостью переоценки.
Всеобъемлющий обзор бросает вызов теории серотонина В обзоре, опубликованном в 2022 году под руководством Джоанны Монкрифф, утверждается, что данные не подтверждают причину депрессии, связанную с серотонином. В анализе утверждается, что гипотеза была подкреплена фармацевтическим маркетингом. Эта критика отражает давние сомнения в литературе. Дальнейшие аргументы, оспаривающие эту гипотезу, выходят за рамки этого пункта.
При депрессии не обнаружено постоянного дефицита серотонина Исследования не показали, что у людей, страдающих депрессией, уровень серотонина или его метаболитов в крови, спинномозговой жидкости или тканях головного мозга достоверно ниже. Стабильных и воспроизводимых изменений в рецепторах или переносчиках серотонина также продемонстрировано не было. Ни один объективный биомаркер серотониновой системы не позволяет однозначно отличить людей, страдающих депрессией, от людей, не страдающих депрессией.
Критики экспертов утверждают, что серотонин все еще участвует в этом процессе В опубликованном в 2023 году докладе "Молекулярная психиатрия" десятки специалистов, включая Дэвида Натта, утверждали, что общий обзор был ошибочным. Современные модели фокусируются на нарушении регуляции серотонина и его взаимодействии с дофамином, норадреналином, стрессом, воспалением и нейропластичностью, а не на простом дефиците. Это делает многие возражения против карикатуры на “низкий уровень серотонина” устаревшими.
Выборочные данные и упущенные из виду результаты исследования триптофана В обзоре были отмечены слабые последствия истощения запасов триптофана у здоровых людей, но не было учтено, что истощение может повлиять на людей, страдающих депрессией в анамнезе. Исследования также сообщают о снижении содержания триптофана в крови при тяжелой депрессии, особенно у пациентов, не получающих антидепрессанты. Поскольку серотонин синтезируется из триптофана, эти результаты остаются актуальными.
Эффективность антидепрессантов была поднята в качестве центрального вопроса Критики подчеркивают важность доказательств эффективности антидепрессантов как прагматического фактора. Аналогия заключается в том, что диуретики лечат гипертонию не потому, что гипертония вызвана дефицитом диуретиков. Независимо от того, верна простая гипотеза о серотонине или нет, клиническая эффективность антидепрессантов имеет решающее значение.
До 1950-х годов: отсутствие моноаминовой теории, смешанные признаки животных До 1950-х годов моноаминовой теории депрессии не существовало. Исследования на животных показали, что серотонинергические ядра, расположенные в миндалевидном теле, могут вызывать беспокойство и нарушать поведение, а серотонин связан со страхом, избеганием и паническими реакциями. Разрушение ядер raphe предотвращало приобретенную беспомощность в классических парадигмах, подчеркивая сложность, а не однонаправленный эффект.
Теория серотонина возникла из-за случайных эффектов лекарств Ипрониазид, оказавшийся неэффективным противотуберкулезным препаратом, активирующим моноаминовые системы, неожиданно повысил настроение и был протестирован на депрессию; эффект был незначительным и задержался примерно на пять недель, а побочные эффекты были значительными. Был проведен поиск более безопасных препаратов, воздействующих на серотониновую систему, в результате чего был выбран флуоксетин (Прозак), первый СИОЗС с лучшим соотношением эффективности и переносимости. В результате появилось мнение, что депрессия связана с серотонином, в значительной степени основанное на наблюдении, что СИОЗС помогли некоторым пациентам.
Эффект уличного освещения привел к десятилетиям охоты за серотонином Как только серотонин стал основной мишенью, исследователи неоднократно сравнивали группы пациентов с депрессией и здоровых людей из контрольной группы по генам, транспортерам и рецепторам серотонина. Первоначальные ассоциации генов не повторялись. Подобные результаты, связанные с отсутствием репликации транспортеров и рецепторов, а также парадигмы истощения триптофана.
Измеренные уровни и активность переносчиков противоречат простому дефициту Исследователи измерили уровень серотонина в сыворотке крови и ликворе, доступность рецепторов и активность переносчиков. Причинно—следственная модель, предсказывающая повышение активности переносчиков при депрессии, что приводит к ускорению синаптического клиренса, не подтвердилась; различия отсутствовали или даже были противоположными: при депрессии наблюдалась более слабая функция переносчиков. Последовательных, воспроизводимых отклонений не наблюдалось.
Ни один биомаркер не оправдал надежд DSM‑5 на объективную диагностику Диагностические системы были нацелены на добавление биологических или инструментальных критериев депрессии — анализов крови, визуализации или других методов. После длительных усилий не было обнаружено воспроизводимых биомаркеров, которые могли бы надежно идентифицировать депрессию в разных образцах. Критерии клинических симптомов остаются основой диагностики.
Предварительно зарегистрированные методы лежат в основе комплексного анализа Методология исследования была предварительно зарегистрирована и соответствовала установленным рекомендациям по отбору препаратов, что опровергает утверждения о том, что они были подобраны специально. Авторы опубликовали подробный ответ, в котором говорилось, что повторение их метода дает те же результаты. Другие уважаемые клиницисты и исследователи, такие как Марк Горовиц, разделили эти опасения по поводу серотонинового нарратива.
Краткое опровержение, омраченное конфликтом интересов В небольшой статье, в которой многие соавторы, в том числе Дэвид Натт, утверждали, что современные инструменты не могут напрямую определить активность серотонина в мозге живого человека. Невозможность измерить механизм была представлена как ограничение для выводов, а не как доказательство снижения уровня серотонина при депрессии. Заявление о конфликте интересов было обширным и вызывало вопросы наряду со скудной критикой по существу.
Прямая проверка домашних животных не выявила явных оснований для сокращения выпуска Новый метод ПЭТ исследовал вызванное высвобождение серотонина у людей с тяжелой депрессией и без нее и был объявлен как первая прямая оценка, показывающая снижение серотонинергической передачи. Независимые аналитики, использовавшие собственные данные исследования, не выявили существенных различий между группами и отметили отсутствие повторения. В результате утверждение о снижении выброса серотонина остается неподтвержденным.
При наличии сомнительного механизма эффективность антидепрессантов тщательно изучается Общий обзор пошатнул доверие, указав на несоответствие между механизмами применения СИОЗС и патофизиологией депрессии. Задержка наступления клинического эффекта еще больше усложняет механистические объяснения. Препараты с неизвестными механизмами приемлемы, когда эффективность не вызывает сомнений; антидепрессанты остаются спорными на этот счет.
Модели на животных противоречат друг другу и приводят к путанице У мышей, выведенных с недостаточным синтезом серотонина, почти не наблюдается признаков депрессии, однако в условиях стресса многие из них по‑прежнему получают пользу от СИОЗС. На таких моделях часто тестируют острые эффекты, в то время как у людей польза от антидепрессантов проявляется через некоторое время, а генетические изменения вызывают компенсацию в развитии. Сообщалось, что у обычных мышей хроническое лечение антидепрессантами повышает тревожность и ослабляет защиту от стресса, что подчеркивает неоднозначные сигналы.
Взаимодействующие системы усложняют поведение Транспортеры серотонина могут взаимодействовать с норадреналиновой и дофаминовой системами. При изменении серотонинергической функции регуляция поведения может осуществляться другими нейронными цепями. Таким образом, общее влияние на настроение и тревожность может отличаться от простых ожиданий.
Редкая человеческая мутация осторожно намекает на связь Мутация, снижающая синтез серотонина примерно на 80%, выявлена у 9 из 87 человек с униполярной депрессией, но только у 3 из 219 человек контрольной группы и ни у одного с биполярным расстройством. Выборка была небольшой, а вариант редкий, что ограничивало выводы. Более масштабные когортные исследования не подтвердили четкой связи между генами, связанными с серотонином, и депрессией.
Утверждения о нейрогенезе у людей остаются недоказанными В некоторых сообщениях утверждается, что антидепрессанты усиливают нейрогенез в гиппокампе у животных и даже у людей. Прямое измерение нейрогенеза в гиппокампе взрослого человека в настоящее время невозможно, что делает подобные утверждения сомнительными. Противоречивые данные, полученные на животных, также свидетельствуют о снижении нейрогенеза и нарушении пластичности при воздействии антидепрессантов.
Сексуальные эффекты иллюстрируют серотонинергический контроль, а не причинно-следственную связь Блокирование синтеза серотонина у кошек и мышей может привести к гиперсексуальности, что является зеркальным отражением снижения либидо, наблюдаемого при приеме СИОЗС. Некоторые люди даже используют СИОЗС для замедления чрезмерно быстрой сексуальной реакции. Эти наблюдения отражают роль серотонина в сексуальном влечении, но не доказывают его причинно-следственную связь с депрессией.
Бремя доказывания и неопровержимые факты До тех пор, пока не будет создан воспроизводимый биомаркер, утверждение о том, что дисбаланс серотонина вызывает депрессию, будет необоснованным. Депрессия, вероятно, связана с несколькими системами нейротрансмиттеров, поэтому неудивительно, что результаты в разных подгруппах не совпадают. Утверждение, которое не может быть решительно проверено, рискует превратиться в неподтверждаемую историю.
Руководящие принципы вышли за рамки лозунга о дисбалансе серотонина Американская психиатрическая ассоциация ранее описывала депрессию как дисбаланс серотонина на своем веб-сайте, но после 2003 года убрала эту формулировку. Большинство клиницистов больше не поддерживают упрощенное объяснение дисбаланса моноаминов. Общий обзор в значительной степени подтвердил позицию, которую уже приняли многие специалисты в этой области.
Большой мета‑анализ показал превосходство по сравнению с плацебо В 2018 году журнал Lancet обобщил результаты 522 двойных слепых исследований, в которых приняли участие 116 477 человек, и показал, что все 21 антидепрессант, прошедший оценку, превзошел плацебо по снижению симптомов как минимум на 50%. Балльная оценка каждого препарата находится справа от линии плацебо. Тем не менее, величина пользы, побочные эффекты и возможность неопубликованных отрицательных результатов остаются ключевыми проблемами.
Интерпретация Кирша, основанная на доминировании плацебо Ирвинг Кирш утверждает, что большинство улучшений от приема антидепрессантов связано с плацебо, и, по его оценкам, только около 25% из них связаны с конкретным препаратом. Он отмечает, что побочные эффекты могут ослабить бдительность участников, что позволяет им сделать вывод о назначении. Если нарушается бдительность, очевидные различия между лекарством и плацебо сводятся к неспецифическим эффектам.
Почему ослепление и контроль имеют значение Без надлежащего контроля улучшения могут отражать естественное течение болезни, снижение до среднего уровня, условия лечения и ожидания специалиста. Примеры хирургических вмешательств, таких как денервация почек, показали значительное снижение артериального давления без контроля, которое в основном исчезало при фиктивных процедурах. Кажущиеся эффекты могут быть скорее результатом планирования исследования, чем его истинной эффективностью.
Разложение наблюдаемого улучшения Общее улучшение сочетает в себе спонтанное выздоровление и эффект плацебо, вызванный участием, вниманием и внушением. Только остаточная разница между активным препаратом и плацебо отражает эффективность конкретного препарата. При тщательных исследованиях эта остаточная разница может быть небольшой.
Плацебо эффективно воздействует на субъективные состояния Эффект плацебо особенно силен в отношении субъективных симптомов, таких как боль и настроение. С увеличением числа ознакомительных визитов и более сложных клинических ритуалов реакция возрастает; инъекции могут превзойти действие таблеток, и даже цвет таблеток имеет значение. Восприимчивость к внушению различна, и ноцебо может вызвать неблагоприятные переживания только из-за ожидания.
Небольшой разрыв между лекарствами и плацебо создает основу для дискуссии Согласно результатам анализа, антидепрессанты имеют преимущество в 1,8 балла по сравнению с плацебо по шкале Гамильтона. Например, улучшение на 10 баллов при приеме препарата по сравнению с 8,2 баллами при приеме плацебо дает небольшой разрыв. Из‑за этого скромного различия реальная ценность антидепрессантов — и то, что они говорят о серотонине, — остается предметом активных споров.
Плацебо почти соответствует антидепрессантам У людей, находящихся в листе ожидания, улучшение наступает в меньшей степени, чем у тех, кто принимает таблетки, однако разница между антидепрессантами и плацебо невелика. Антидепрессанты превосходят по эффективности "ничегонеделание", но большая часть этого эффекта может быть воспроизведена с помощью плацебо. Только около четверти наблюдаемого эффекта можно отнести на счет самого препарата. Это побуждает к более тщательному изучению того, как испытания измеряют и усиливают небольшие различия.
Ослепляющие неудачи раздувают последствия Двойное и даже тройное ослепление направлено на то, чтобы скрыть пациентов, клиницистов и аналитиков. Когда ослепление нарушено, измеренные эффекты лекарств могут быть завышены примерно на 40%. Побочные эффекты позволяют легко угадать распределение, усиливая ожидания. При хрупком ослеплении крошечные истинные различия превращаются в кажущиеся значимыми пробелы.
Побочные эффекты настораживают пациентов Участникам говорят, что настоящий препарат может вызывать определенные побочные эффекты, в то время как плацебо - нет. Ощущение этих эффектов сигнализирует о том, что “я получил лекарство”, что увеличивает продолжительность лечения и способствует облегчению симптомов. Их отсутствие говорит о том, что “я принимаю плацебо”, ослабляя надежду или даже вызывая ухудшение, подобное ноцебо. Само по себе снятие напряжения с пациента может повлиять на исход еще до того, как у какой-либо фармакологии появится шанс.
Клиницисты Тоже Становятся Незрячими Клиницисты делают вывод о распределении, когда пациенты сообщают о таких характерных побочных эффектах, как сухость во рту. Ожидая улучшения в “активной” группе, оценщики могут неосознанно оценивать результаты более благоприятно. Исследователи даже пытались заглянуть в закрытые коды назначений, подчеркивая необходимость их изучения. Без сильного ослепления все, что угодно — от грибов до гомеопатии — может выглядеть эффективным.
Небольшие различия не соответствуют клиническим порогам В разных исследованиях средняя разница между лекарственными препаратами и плацебо составляет около двух баллов по шкале депрессии Гамильтона. Британская NICE установила минимальную клинически значимую разницу в три балла, что выше того, что обычно показывают исследования. Учитывая вероятность отмены лечения, даже разница в два балла может быть завышена. Необработанные цифры выглядят незначительными, и по объективным критериям так оно и есть.
Активные плацебо выявляют предвзятость Активное плацебо имитирует побочные эффекты, но не лечит депрессию. Такие препараты, как атропин, могут вызывать антихолинергические симптомы, такие как сухость во рту, что приводит к слепоте. Активные плацебо используются и в других областях для контроля продолжительности жизни. Применение их в испытаниях антидепрессантов позволяет проверить, действительно ли побочные эффекты, а не фармакология, приносят ощутимую пользу.
Активный мета-анализ плацебо Уменьшает эффекты При использовании активных плацебо преимущество препарата уменьшается. Анализ чувствительности показал, что SMD для антидепрессантов составляет около 0,17 по сравнению с активным плацебо, а доверительные интервалы приближаются к нулю. Для сравнения, примерно 1,8 балла Гамильтона соответствует SMD ~ 0,28 в стандартных исследованиях. Устранение побочного эффекта сокращает разницу примерно вдвое, часто сводя ее к нулю.
Плацебо Может привести к ремиссии Эффекты плацебо проявляются в отношении субъективных симптомов и могут быть весьма значительными. Плацебо, назначаемое с полным раскрытием информации, по-прежнему облегчает многие хронические болевые состояния. При депрессии сравнение плацебо и отсутствия лечения показывает реальное снижение симптомов и даже ремиссию у некоторых пациентов. Продолжительность жизни и неспецифические факторы могут привести к тому, что пациенты перейдут значимые пороговые значения.
Ранний мета-анализ вызвал бурную дискуссию Мета-анализ, проведенный в 1998 году и ставший знаковым, объединил результаты исследований антидепрессантов и выявил лишь минимальные различия между препаратами и плацебо. Журналы поначалу сопротивлялись публикации этого исследования, что отражало доверие к лекарствам в то время. После публикации оно привлекло большое количество цитат и вызвало широкую дискуссию. Вопрос сместился с вопроса о том, существует ли разница, на вопрос о том, имеет ли это значение.
Предвзятость публикации искажает содержание литературы Многие клинические исследования, особенно с отрицательными результатами, так и не были опубликованы. Журналы и спонсоры предпочитают публиковать положительные результаты, создавая вводящую в заблуждение литературу. Если смотреть только на опубликованные исследования, методы лечения кажутся гораздо более эффективными, чем они есть на самом деле. Это предвзятое отношение влияет на то, как клиницисты и руководства оценивают фактические данные.
Основные анализы Показывают, Что Отчетность составляется выборочно Анализ, в котором сравниваются материалы регулирующих органов с публикациями, показывает явную асимметрию. Большинство положительных результатов исследований антидепрессантов были опубликованы, в то время как в журналах появилась лишь небольшая часть отрицательных результатов. Большинство неблагоприятных исследований оставались скрытыми. Результаты на уровне пациентов подтверждают, что опубликованные данные преувеличивают успехи и преуменьшают неудачи.
Скрытый вред от испытаний антидепрессантов для молодежи Испытания на детях повторили эту схему, но с дополнительным предупреждением о безопасности. Светские публикации скрывали повышенную склонность подростков к суициду, принимающих пароксетин. Производитель скрывал этот вред, пока судебный процесс не выявил его, что привело к ограничениям и миллиардным штрафам. В полном свете имеющихся данных риск может перевешивать пользу для молодежи.
Включение неопубликованных данных Меняет соотношение рисков и выгод При включении неопубликованных педиатрических данных соотношение риска и пользы часто меняется на противоположное. То, что в одних публикациях выглядело “превосходно”, становится тревожным, когда учитывается скрытый вред и нулевые результаты. Выборочная отчетность, таким образом, искажает не только эффективность, но и безопасность. Политика и практика, основанные на неполных фактических данных, могут нанести вред уязвимым пациентам.
Повторный анализ, проведенный FDA, подтверждает минимальную пользу Чтобы устранить критику, в более поздний анализ были включены данные клинических испытаний FDA, а не только опубликованные исследования. Результаты остались прежними: антидепрессанты статистически превосходят плацебо, особенно в очень тяжелых случаях, но с небольшим отрывом. Закономерность соответствует снижению эффективности плацебо при увеличении исходной тяжести, а не резкому повышению эффективности препарата. Клинический эффект остается скромным.
Сетевой Мета-анализ Определяет Выбор, а не Масштаб В ходе масштабного сетевого мета-анализа 21 антидепрессант сравнивался друг с другом и с плацебо. Его практическая цель состояла в том, чтобы определить, какой препарат выбрать, а не заявлять о значительном абсолютном эффекте. Несмотря на широту охвата, разница между комбинированным препаратом и плацебо оставалась небольшой. Заголовок “они работают” соседствует с масштабом, который едва ли регистрируется клинически.
Статистическая значимость Не является Клинической Значимостью Статистическая значимость не равна клинической значимости. Лечение, которое продлевает жизнь на десять секунд, может быть “значительным”, но бессмысленным для пациентов. Группы могут отличаться статистически достоверно на один сантиметр в росте без практической разницы. Двухточечное изменение по Гамильтону соответствует этой схеме крошечных, но заметных сдвигов.
Контрольные показатели размера Эффекта Остаются Невыполненными Контрольные показатели помогают закрепить значение: пороговое значение NICE составляет около трех пунктов Гамильтона, или SMD ≈ 0,5. Результаты мета-анализа после 2004 года неоднократно опускались ниже этой планки: около 0,30-0,37, а часто и ниже. Обобщение результатов 522 исследований, проведенных в 2018 году, выявило, по сути, тот же незначительный эффект, что и ранее, несмотря на значительно большее количество данных. Анализы отдельных пациентов показывают абсолютные различия в 1,8 балла.
Две правдоподобные интерпретации крошечного разрыва Остается два объяснения. Либо антидепрессанты не приносят существенной пользы, кроме плацебо, либо по шкале Гамильтона не выявляются значимые изменения. Внедрение новой шкалы потребует обоснования и доказательств того, что лекарства проявляют клинически значимые эффекты. Пока не появятся такие доказательства, этот крошечный пробел остается в силе.
Исследование Сертралина на ПАНДЕ не показало никаких преимуществ при депрессии Большое практическое РКИ по применению сертралина в первичном звене здравоохранения не выявило никакого эффекта на симптомы депрессии через шесть недель. Исследование было двойным слепым и плацебо-контролируемым, в нем приняли участие 655 человек. В отношении тревожности наблюдалось некоторое улучшение, но показатели депрессии не изменились. Таким образом, назначение лекарств от депрессии в реальном мире не дало ожидаемого результата.
Одобрение FDA зависит от нескольких положительных испытаний Одобрение регулирующих органов может зависеть всего от двух положительных испытаний III фазы. Препарат может быть одобрен, несмотря на множество нулевых или отрицательных исследований в одном и том же досье. Это правило предполагает одобрение препаратов с противоречивыми доказательствами. В таком случае публичные данные могут преувеличивать успех, в то время как неудачи остаются в файлах регулирующих органов.
Уход в себя, зависимость и опасения по поводу стабильности Побочные эффекты и абстиненция осложняют длительное применение. Например, пароксетин может вызывать сильные симптомы отмены, которые задерживают людей на долгие годы. Сообщества документируют случаи трудного снижения дозы и проявления зависимости. Между тем, психотерапия позволяет избежать такого вреда и не страдает от такой же нестабильности результатов.
Почему СИОЗС, по-видимому, помогают при многих не связанных между собой состояниях СИОЗС часто рекомендуются при мигренях, СРК, хронических болях, тревоге, бессоннице, невропатии и даже “нейропластичности”. У этих состояний есть общие субъективные симптомы, выраженные в ощущениях. Есть основания подозревать, что наблюдаемое облегчение во многом обусловлено эффектом плацебо, а не специфической фармакологией. В открытых исследованиях плацебо сообщается о преимуществах во многих из этих состояний.
Антидепрессанты от тревожности демонстрируют сходные результаты При тревожных расстройствах антидепрессанты демонстрируют эффекты, сравнимые с их результатами при депрессии. Мета-аналитические сравнения с плацебо выглядят так же скромно, иногда немного лучше, иногда хуже. Различия с психотерапией также невелики. Общая картина не свидетельствует в пользу широкого специфического действия препарата.
Смена Настроения Не подтверждает Теорию о Серотонине Антидепрессанты могут вызывать манию, ускорять переключение фаз или преобразовывать однополярные паттерны в биполярные. Такие изменения скорее отражают дестабилизацию мозговых “переключателей”, чем свидетельствуют о дефиците серотонина. У здоровых людей, принимающих антидепрессанты, мания обычно не возникает, что подчеркивает роль лежащей в ее основе уязвимости. Другие стрессоры для мозга — ЭСТ, сильное употребление алкоголя, психоактивные вещества — могут спровоцировать подобные переходы.
Доказательства, недоступные Какому-Либо Одному Автору Если подсчитать все исследования, то примерно половина из них подтверждает эффективность, а половина - нет. Некоторые неудачи могут быть связаны с дозировкой или калибровкой, но многие использовали адекватные дозы и все равно не показали никакой пользы. Отрицательные результаты также появляются в опубликованных исследованиях, таких как исследование PANDA. Эта дискуссия не привязана к какому-то одному автору; она охватывает весь мейнстрим психиатрии.
Критика агрегации и пределы парадокса Симпсона Критики иногда ссылаются на парадокс Симпсона, чтобы опровергнуть обобщенный анализ. Этот парадокс возникает, когда объединяются несопоставимые подгруппы, а не когда сходные РКИ объединяются для увеличения мощности. Небольшие, несбалансированные исследования могут вводить в заблуждение, но правильная агрегация скорее исправляет, чем вызывает искажения. При отсутствии свидетельств систематических различий в численности населения объединение в пулы остается целесообразным.
Повторный анализ увеличивает среднюю разницу до 2,7 баллов по шкале HDRS, что все еще ниже клинического порога В 2011 году исследователи повторно проанализировали данные Кирша, чтобы избежать парадокса Симпсона, и сообщили, что разница между лекарством и плацебо составляет 2,7 балла по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HDRS). Клиническая значимость в этой области обычно составляет около 3 баллов. Даже при фиксированном или случайном воздействии значения колебались в пределах 2,4–2,7. Средний разрыв по-прежнему не соответствовал минимальному клиническому значению.
Взвешивание серьезных испытаний и необработанных баллов может привести к увеличению эффекта Небольшие исследования с очень тяжелыми случаями начинаются с 30-40 баллов, что позволяет добиться значительного снижения абсолютных значений, чего не могут достичь пациенты с легкой степенью тяжести. Придание таким испытаниям дополнительного веса повышает эффективность как плацебо, так и лекарств в исходных баллах. Когда исходная тяжесть отличается в разных исследованиях, объединение исходных баллов усиливает эффект. Именно здесь неправильное взвешивание может принести больше очевидных преимуществ.
Степень тяжести не позволяет достоверно предсказать реакцию на антидепрессанты или плацебо Многочисленные анализы, проведенные в 2011, 2012 и 2022 годах, не выявили заметной взаимосвязи между исходной тяжестью и реакцией на антидепрессанты или плацебо. Внутренняя неоднородность по исходным показателям не была должным образом смоделирована в повторном анализе 2011 года. Предположение о том, что пациенты с тяжелой и легкой степенью тяжести по-разному реагируют на лечение, не находит поддержки. Усреднение по группам тяжести более оправданно, чем случайный пересмотр веса.
Стандартизированные средние различия являются нормой, необработанные баллы - нет Основные оценки, проведенные Киршем, Найсом, Чиприани и Стоуном, показывают, что величина эффекта типа Коэна составляет около 0,3-0,5. Стандартизация позволяет избежать искажений из–за различий в исходных уровнях HDR в разных исследованиях. При пересчете в 2011 году было принято решение регистрировать эффекты в необработанных баллах HDRS, что является нестандартным решением. Это решение сделало объединенную оценку очень чувствительной к дисбалансам в исходных условиях.
Ограниченные наборы данных и отсутствие неопубликованных исследований приводят к увеличению Повторный анализ 2011 года охватывал те же 35 исследований, что и анализ Кирша, и в нем отсутствовали многие неопубликованные исследования. Неопубликованные данные, как правило, демонстрируют меньшие эффекты, что приводит к снижению среднего показателя. Даже в рамках ограниченного набора 2,4–2,7 балла по шкале HDRS оставались ниже клинического порога в 3 балла. “Почти три” - это все равно не “три”, поэтому минимально значимого улучшения достигнуто не было.
Заявления о более сильной пользе при тяжелой депрессии не имеют под собой оснований Утверждения о том, что эффекты усиливаются в тяжелых случаях, были учтены при повторном взвешивании, а не продемонстрированы при анализе подгрупп. Сам повторный анализ не оценивал исходы отдельно по группам тяжести. Более поздняя работа практически не выявила различий в ответах по степени тяжести ни на препарат, ни на плацебо. Без надежных стратифицированных доказательств такие утверждения основываются скорее на предположениях, чем на данных.
Новые интерпретации подтверждают небольшие средние значения и отсутствие градиента серьезности В ходе другой переоценки, проведенной в 2011 году, было получено примерно 2,18–2,68 балла по шкале HDRS, и снова не было обнаружено связи между степенью тяжести и реакцией. Анализы на уровне пациентов с доступом к исходным данным каждого участника подтвердили ту же закономерность. Согласованность различных методов подтверждает вывод о небольших средних эффектах, которые не увеличиваются с увеличением исходной степени тяжести. Эта сходимость подрывает аргументы в пользу пересмотра весов по степени тяжести.
Движущиеся стойки ворот и нелинейность HDR Предложения по определению клинической значимости в семи точках HDRS показывают, насколько произвольными могут быть пороговые значения. Доказано, что HDRS не является линейным показателем; одна точка может отражать очень разные изменения в реальном мире по всей шкале. В некоторых серьезных случаях один пункт может отражать значительный сдвиг, в то время как семь могут быть нереалистичными. Жесткие ограничения могут скорее исказить интерпретацию, чем прояснить ее.
Идеализированное моделирование ограничивает максимально вероятный разрыв между лекарством и плацебо В шведском симуляторе, проведенном в 2021 году, был задан вопрос о том, насколько значительными могли бы быть различия в показателях HDR, если бы антидепрессанты действовали идеально. Уменьшение остаточных симптомов вдвое по сравнению с плацебо дало примерно 5-6 баллов. Только сценарий, при котором 100% пациентов полностью выздоравливали, давал примерно 8-8,8 баллов. Эти предельные значения показывают, насколько трудно превзойти сильную реакцию на плацебо.
Сильная реакция на плацебо затрудняет утверждение об эффективности препарата Испытания антидепрессантов показали значительное улучшение результатов применения плацебо, что делает маловероятным значительное разделение препаратов на плацебо–группы. Современные лекарства дают различия примерно в два балла по шкале HDR, но при этом усиливают побочные эффекты. Проблемы со зрением, отсутствие активных плацебо и практика публикации могут увеличить даже эти небольшие пробелы. Эта модель подчеркивает, насколько скромным кажется достижимое преимущество на практике.
Сравнение масштабов воздействия различных заболеваний вводит в заблуждение Стандартизированные эффекты психотропных средств могут быть похожи на эффекты других лекарств, но результаты в корне отличаются. Два балла по шкале HDR не сопоставимы с показателем “на два сердечных приступа меньше”. Это проблема с суррогатным показателем, а не с доказательством равенства. Перекрестные SMD-сравнения могут скорее обнадеживать, чем информировать.
Суррогатные оценки не учитывают качество жизни и тяжелые результаты Изменение показателей качества жизни редко отражает то, что имеет наибольшее значение — качество жизни, функционирование или склонность к суициду. Масштабные проспективные сравнения не выявили преимуществ в качестве жизни среди лиц, принимающих антидепрессанты, по сравнению с теми, кто их не принимает. Небольшие улучшения, полученные с помощью анкетирования, не обязательно должны приводить к значимым ежедневным улучшениям. Акцент на суррогатах может привести к преувеличению клинической ценности.
Короткие испытания, длительное применение и непроверенные комбинации Большинство рандомизированных исследований длятся 4-8 недель, в то время как многие люди принимают антидепрессанты в течение полугода и более. Долгосрочная польза, вред и стабильность первых результатов остаются неясными. На практике врачи часто меняют и дополняют терапию, но последовательность лечения практически не проверяется. В тех случаях, когда изучались комбинации, усиление терапии антагонистами альфа-2 ауторецепторов, такими как миртазапин, миансерин или тразодон, показало преимущества без увеличения числа случаев отмены, в то время как комбинация нескольких антидепрессантов не поддерживалась.
Старые и новые антидепрессанты действуют аналогично В разных классах средняя эффективность практически одинакова, с небольшими различиями. Трициклические препараты иногда выходят вперед, но за счет большего количества побочных эффектов. Общий сетевой анализ показывает, что разница составляет около 0,17 в стандартных единицах - небольшая по любым меркам. Механистическое разнообразие не привело к явно более высоким результатам.
Вариабельность в зависимости от лекарственного средства и пример с сертралином У некоторых препаратов показатель HDR превышает три балла, в то время как у других он ниже, что приводит к проблеме “средней температуры по больнице”. В крупном практическом исследовании сертралин не показал положительного эффекта в течение шести недель. Такая вариабельность показывает, как средние показатели могут скрывать клинически важные нулевые результаты. Классовый эффект остается скромным, несмотря на отдельные выбросы.
Переключение и расширение происходят на основе незначительных данных При обычном лечении врачи увеличивают дозы, меняют препараты или добавляют вторые, если реакция отсутствует. В ходе небольшого количества исследований выясняется, какие последовательности лучше всего подходят и для кого. Практика часто опережает данные, а комбинации и дополнения не подтверждены строгим образом. Призывы к алгоритмическому руководству привели к масштабному практическому исследованию.
Стремление STAR*D наметить пути развития в реальном мире STAR*D начал с циталопрама, затем описал несколько вариантов замены или дополнения, включая психотерапию, литий или Т3. В течение четырех этапов участники продвигались по заранее определенным путям. Целью проекта было отражение рутинной практики, а не жесткого РКИ. В первоначальных отчетах подчеркивалась высокая кумулятивная ремиссия.
Изменение протокола и отрезвляющий повторный анализ STAR*D Последующее обследование выявило отклонения от зарегистрированного плана, альтернативные шкалы и более мягкое включение в анализы. Повторный анализ, проведенный по первоначальному протоколу, показал, что только около 35% пациентов достигли ремиссии после четырех этапов. Среднее улучшение в этой практической ситуации составило примерно шесть баллов по шкале HDRS, что намного ниже средних показателей по классическим испытаниям. Полученные результаты опровергают заявления о высокой эффективности в реальных условиях и четкости алгоритмов.
Плацебо улучшает не только простое течение времени В группах, состоящих в листе ожидания, результаты лечения улучшаются не так сильно, как в группах, получающих плацебо, что противоречит объяснениям, основанным исключительно на регрессии к среднему значению. Плацебо способствует независимому улучшению состояния при наличии субъективных симптомов. Депрессия имеет общие черты с болью и СРК, которые реагируют на плацебо. Этот сигнал нельзя сбрасывать со счетов как простую естественную историю.
Даже открытое плацебо может помочь при субъективных симптомах Когда люди сознательно принимают безвредные таблетки, у них все еще наблюдается небольшое или умеренное улучшение боли и функционирования. Эти эффекты меньше, чем у плацебо, но они остаются заметными. Учитывая субъективные компоненты настроения, можно предположить, что аналогичные механизмы действуют при депрессии и тревоге. Эффекты плацебо занимают значимое терапевтическое пространство даже без обмана.
Пределы действия плацебо при объективных заболеваниях остаются ясными При таких состояниях, как гипертония или диабет, плацебо не оказывает существенного влияния на объективные биомаркеры или события. В одном крупном обзоре подчеркивалась эта граница, в то же время отмечались скромные преимущества для субъективных результатов. Депрессия находится на этом пересечении, что делает интерпретацию спорной. Контраст иллюстрирует, почему психиатрические исследования особенно уязвимы для динамики плацебо.
Разнородные исследования приводят к парадоксу Симпсона Исследования различаются по степени тяжести, демографическим показателям, условиям проведения и совместным методам лечения, таким как психотерапия. Грубое объединение данных может обратить вспять очевидные эффекты, когда страты различаются в разных исследованиях. Правильное взвешивание и стандартизированные показатели необходимы, чтобы избежать искажений. В противном случае выбор методов анализа влияет на результаты больше, чем на данные.
Немедикаментозные методы лечения могут сочетаться с небольшими преимуществами лекарств Физическая активность, психотерапия, йога и медитация могут привести к эффектам, сравнимым с антидепрессантами. В рандомизированном многоцентровом исследовании зверобой в течение восьми недель сочетался с имипрамином. Такие результаты ставят под сомнение фармакологические объяснения, связанные с конкретным заболеванием. Когда препараты с низким уровнем риска конкурируют с лекарствами, приоритеты лечения меняются.
Группы, работающие в реальном мире, демонстрируют небольшой прирост в среднем за год В большом наборе данных наблюдений средние показатели PHQ-9 снизились с 17,1 до 12,9 в течение 12 месяцев среди лиц, принимавших антидепрессанты. Без контрольной группы невозможно установить причинно-следственную связь. Авторы отметили благоприятное соотношение риска и пользы для циталопрама, флуоксетина и сертралина. Общее изменение — около четырех баллов — остается незначительным.
Профилактическое применение после медицинских мероприятий остается недоказанным Проведенный в 2023 году метаанализ показал, что риск депрессии снижается примерно вдвое при профилактическом приеме антидепрессантов после заболеваний высокого риска. Авторы предупредили, что необходимы дополнительные исследования, что указывает на низкое или неопределенное качество доказательств. На основе имеющихся данных нельзя сделать однозначных выводов. Требования о предотвращении должны быть соответствующим образом смягчены.
Небольшие средние показатели могут скрывать меньшинство тех, кто активно реагирует Недавний анализ, получивший широкую огласку, показал, что средние различия между лекарственными препаратами и плацебо составляют около 1,8 балла, но в то же время было отмечено, что примерно у 15% пациентов наблюдается заметное улучшение. Продолжаются споры о том, как интерпретировать эту цифру и какие критерии она отражает. Вероятность того, что респондентная подгруппа сосуществует с небольшими средними показателями по популяции. Это противоречие лежит в основе дебатов об эффективности антидепрессантов.
Расширенные Данные Свидетельствуют Лишь О Небольшой Средней Пользе Предварительный анализ 35 исследований показал, что антидепрессанты в среднем имеют преимущество в 1,8 балла по шкале Гамильтона. Более поздний анализ, охватывающий 232 рандомизированных исследования, подтвердил, что разница в среднем остается незначительной. Такие средние значения часто скрывают индивидуальную вариабельность, что побуждает к поиску скрытых подгрупп. Вопрос смещается с того, действуют ли лекарства “в среднем”, на то, кому они действительно помогают, если помогают вообще кому-то.
Гипотеза Подгруппы, Заимствованная Из Онкологии Когда средние показатели по популяции не оправдывают ожиданий, исследователи иногда выделяют отдельные группы пациентов, реагирующих на лечение, как в онкологии, где преимущество определяется рецепторами опухоли. Идея заключается в том, что у некоторых пациентов наблюдается заметное улучшение, в то время как у других изменений практически нет. Для подтверждения этого требуется выявить отличительные особенности, а затем протестировать препарат исключительно в этой подгруппе. Без такого подтверждения сигналы подгрупп остаются гипотезами.
Трехмодальная модель реагирования с минимальными, умеренными и значительными изменениями Смешанная модель разделила пациентов на три группы: минимальная реакция (<2 балла по шкале HAMD), умеренный (~9 баллов) и высокий (~16 баллов). Сопоставление распределения лекарств и плацебо показало разные пропорции в пределах каждого пика. Тонкие линии обозначали плацебо, толстые - активное лекарственное средство. Интерпретация этих форм стала основой для заявлений о значимой пользе.
Число Обращений Крупных Ответчиков Сокращается Под Пристальным Вниманием Цифра, приведенная в заголовке, — 24% респондентов, активно принимавших лекарства, по сравнению с 10%, принимавших плацебо, — звучит убедительно. Но только около половины из них превысили порог в 16 баллов, что означает, что примерно 12% из 5% действительно соответствуют этому критерию. Абсолютная разница составляет около 7-8%, что означает, что для лечения требуется около 14 человек. Даже в пределах “большого” диапазона большая часть распределения перекрывается.
Дублирование подрывает представление о том, что “Ремиссий стало на 15% больше”. Поскольку кривые приема лекарств и плацебо сильно пересекаются, многие пациенты, получавшие плацебо, также превышают 16 баллов. Заявленное превышение числа ремиссий в группе лекарств на 15% неверно отражает распределение. Даже после трехмодального разделения процентные различия остаются незначительными. Это согласуется с мнением о том, что большинство пролеченных пациентов не получают существенного преимущества по сравнению с плацебо.
Никаких опознаваемых черт предполагаемых суперответчиков Если существует особая группа, она должна отличаться по тяжести, полу, сопутствующему лечению или другим признакам, но ни один из них не выделяется. Невозможность найти предикторы указывает либо на отсутствие истинной подгруппы, либо на то, что эффекты обусловлены реакцией на плацебо и ожиданиями. Без характеристик, по которым можно распознать кандидатов, клинический перевод невозможен. Силуэт подгруппы остается неясным.
Повторный анализ STAR*D Не смог воспроизвести три пика STAR*D, в котором приняли участие около 4000 человек, предлагает мощный тест на формы распределения. Повторный анализ показал наличие унимодальных или, в лучшем случае, бимодальных паттернов, а не трех отчетливых пиков. Трехмодальный профиль не повторялся. Эта неудача указывает скорее на статистический артефакт, чем на надежную биологию.
В Массивном Наборе Данных По-Прежнему Не Обнаружено Отдельной Чувствительной Группы Сеть JAMA провела открытую переоценку 232 исследований, в ходе которой 57 000 пациентов изучали, выявляют ли тяжесть или другие факторы отдельные группы респондентов. Моделирование не выявило значимой мультимодальности. Даже среди пациентов с тяжелой депрессией распределение оставалось неизменным. Версия об “особой чувствительности” теряет силу при появлении более широких доказательств.
Артефакт или биология — Какое объяснение подходит больше? Конкурирующие интерпретации противопоставляют скрытые генетические или метаболические особенности статистическим артефактам и нарушенному зрению. Учитывая отсутствие репликации и предсказателей, скудный отчет является артефактом. Экстраординарные биологические утверждения нуждаются в целенаправленном подтверждении, которого нет. Весомость доказательств свидетельствует в пользу того, что обычные люди предпочитают магические подгруппы.
Гетерогенность Сама по Себе Не подтверждает Эффективность Даже если выигрывает только меньшинство, это предположение требует подтверждения того, кто они такие, и воспроизведения эффекта на них. Прогностические шкалы или биомаркеры не были проверены. Пока исследования в подгруппах не подтвердят чрезмерные ответы, усреднение остается наилучшей оценкой, и оно невелико. Заявления о преобразующей пользе для части пациентов являются необоснованными.
В этой истории фигурируют половые различия и фармакогенетика Женщины в зрелом возрасте сталкиваются с депрессией примерно в два раза чаще, но при этом могут чаще достигать ремиссии при приеме СИОЗС. Фармакогенетика описывает, как такие гены, как CYP2D6 и CYP2C19, влияют на метаболизм лекарств. Эти ферменты цитохрома Р450, сформировавшиеся в результате эволюционного воздействия ксенобиотиков, регулируют скорость переработки соединений. Такая биология может привести к несоответствию дозы и воздействия.
Метаболические фенотипы Изменяют потребности в дозировании Препараты со сверхбыстрым метаболизмом быстро разлагаются; препараты со слабым метаболизмом накапливают их; нормальные метаболиты находятся в промежуточном состоянии. На практике переход на другие препараты требуется примерно 8% пациентов с нормальным метаболизмом, 24% - с ультрабыстрым и 19% - с медленным метаболизмом. Эти закономерности отражают фармакокинетическое разнообразие в исследуемых группах. Стандартные дозы подходят большинству, но не всем.
Изменение уровня CYP2C19 может утроить его Уровень в Крови Измерения показывают, что низкая активность CYP2C19 может повышать концентрацию антидепрессантов более чем в три раза по сравнению с типичными генотипами. Такие различия могут приводить к побочным эффектам или отсутствию реакции на стандартные дозы. Логичным представляется индивидуальная коррекция. Однако адаптация воздействия - это не то же самое, что демонстрация истинной эффективности антидепрессантов.
Персонализированная Генетика Не Повлияла На Величину Эффекта Ни в одном исследовании не было проведено проспективного отбора генетических подгрупп, который продемонстрировал бы устойчивое, воспроизводимое превосходство над плацебо. Гипотеза остается привлекательной, но недоказанной. До тех пор, пока целевые исследования не увенчаются успехом, ожидаемая польза в среднем невелика. Фармакогенетика уточняет дозировку, но не установлено, кто действительно получает пользу.
Предвзятость публикаций и выбор дизайна усиливают эффект Неопубликованные исследования показывают среднюю величину эффекта около 0,15, что намного ниже опубликованных отчетов. Во многих исследованиях используются повторные плацебо-тесты, которые исключают применение плацебо-улучшителей на ранних стадиях, искусственно снижая эффективность плацебо-терапии. Активные плацебо, имитирующие побочные эффекты, используются редко и, скорее всего, еще больше сократят разрыв между лекарством и плацебо. Такой выбор влияет на результаты в пользу препарата.
Предшествующее воздействие и отказ от него приводят к неоднозначным результатам В исследованиях часто участвуют участники, ранее принимавшие антидепрессанты. Кратковременные перерывы в приеме препарата и фазы плацебо могут вызвать симптомы отмены у 15-79% пациентов, а в случае пароксетина — примерно у 80%. Абстиненция может имитировать рецидив депрессии, в результате чего группы, принимающие лекарства, выглядят лучше, когда симптомы проходят после возобновления приема. Группы, принимающие плацебо, затем переносят бремя затяжной абстиненции.
Кокрейновский обзор качества выявил минимальные, предвзятые результаты Открытая критика BMJ, основанная на методах Кокрейна, выявила многочисленные недостатки в известном мета-анализе. Среднее улучшение по шкале Гамильтона составило около 1,97 балла, что свидетельствует о высоком риске предвзятости и искажения результатов публикации. Общее качество исследования было низким. В совокупности отсутствуют убедительные доказательства превосходства над плацебо.
Профилактика рецидивов ошибочно трактуется как лекарственная защита Исследования, в ходе которых пациенты, состояние которых стабилизировалось, переводились с приема лекарств на плацебо, сообщают о более частом “рецидиве” после приема плацебо. Но прекращение приема часто приводит к ухудшению состояния, а не к возвращению первоначального заболевания. Когда первоначальным лечением является психотерапия или плацебо, риск последующего рецидива ниже, чем после прекращения приема лекарств. Ломка маскируется под потерю защиты.
При Длительном Применении Курс Может Ухудшиться Исторически считалось, что тяжелая депрессия носит эпизодический характер, и многие пациенты выздоравливают без бесконечных циклов. Сегодня, несмотря на лечение, распространена волнообразная хроническая форма. Антидепрессанты могут способствовать патоморфозу, изменяя траекторию развития расстройства. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии долгосрочного улучшения качества жизни и возможном увеличении риска рецидива.
Вред Реален и Иногда Серьезен Помимо отмены, существуют риски суицида, соматических осложнений, серотонинового синдрома и тяжелых синдромов апатии. Для многих эти риски перевешивают незначительную среднюю пользу. Важно сопоставлять риск и низкую эффективность. Разумное использование требует скептицизма и тщательного контроля.
Движение Часто Превосходит Медикаментозное Лечение Исследование, проведенное в 2023 году для сравнения различных вмешательств, показало, что наибольший эффект оказывают танцы и ходьба, за которыми следуют когнитивная терапия и йога. Антидепрессанты следуют за этими препаратами. Физические упражнения также приносят огромную пользу здоровью при минимальных отрицательных последствиях. Даже без непосредственных испытаний закономерность поразительна.
Остерегайтесь Перекрестных Сравнений, Но Все Равно Двигайтесь Только пять танцевальных исследований и разнородные выборки ограничивают прямые различия с испытаниями лекарственных препаратов. Группы населения, которым предлагаются танцы, отличаются от тех, кому назначают лекарства, и половые различия могут быть в пользу женщин. Тем не менее, физическая активность надежно улучшает настроение и здоровье мозга. Это дополнение или альтернатива с низким уровнем риска и высокой отдачей.
Психотерапия демонстрирует лучшую стойкость и переносимость Прямые сравнения часто свидетельствуют в пользу психотерапии из-за долгосрочной стабильности и меньшего количества побочных эффектов. Результаты сохраняются после окончания лечения более надежно, чем при фармакотерапии. Сочетание физических упражнений с медикаментозным лечением может улучшить результаты при использовании лекарств. Поведенческие стратегии приносят пользу без фармакологических рисков.
Неспецифические достижения отражают акупунктуру и гомеопатию Небольшие различия между лекарственными препаратами и плацебо сравнимы с эффектами, наблюдаемыми при применении бензодиазепинов, иглоукалывания или даже гомеопатии в исследованиях, посвященных борьбе с депрессией. Такие сигналы могут возникать без какого-либо специфического механизма изменения состояния организма. Объявление антидепрессантов исключительно эффективными на этом основании необоснованно. По-прежнему отсутствует механистическая четкость и надежные размеры эффекта.
Полипрагмазии методом проб и ошибок не хватает доказательств Нет убедительной доказательной базы в пользу смены последовательности, комбинаций или усиления приема антипсихотиков и транквилизаторов. Из-за отсутствия прогнозов клиницисты часто используют несколько психотропных препаратов, даже в случаях легкой и среднетяжелой степени тяжести. Эта практика скорее тяготеет к ритуалу, чем к науке. Пациенты накапливают риски без явной выгоды.
Держите этот вопрос открытым и требуйте более тщательного изучения Эффективность и безопасность антидепрессантов остаются нерешенными, и есть серьезные основания для сомнений. Прежде чем заявлять о них с уверенностью, необходимы тщательные исследования в реальных условиях и подтвержденные испытания в подгруппах. До тех пор отдавайте предпочтение более безопасным и эффективным альтернативам и критической оценке, а не идеологии. Дискуссия идет активно, потому что доказательства не являются решающими.