Базисная фармакология противоэпилептических средств

Кудряшов Никита Викторович тепло приветствует зрителей, задавая увлекательный тон своему каналу. Во вступлении рассказывается о противоэпилептических препаратах, подчеркивается, что они известны под разными названиями. Это начало создает предпосылки для целенаправленного изучения этих методов лечения.

Эпилепсия - это хроническое неврологическое заболевание, характеризующееся развитием повторяющихся спонтанных припадков, которые отражают аномальную синхронную нервную активность. Антиконвульсанты, или противосудорожные препараты, по своей сути связаны с этим определением. Акцент на этих ключевых аспектах подчеркивает особый клинический профиль заболевания.

Эпилепсия классифицируется в зависимости от ее первопричины, которая может быть структурной, генетической, иммунной, инфекционной, метаболической или неизвестной. Аномальные всплески активности нейронов в головном мозге вызывают клинические эпилептические припадки, проявляющиеся патологическими и синхронными паттернами. Приступы также классифицируются в зависимости от их начала, при этом типы выделяются как фокальные, генерализованные или неклассифицированные. Эта систематическая классификация дает важную информацию для диагностики и лечения различных проявлений эпилепсии.

Эпилептические припадки - это сетевые явления, вызванные отражением патологического возбуждения в нервных цепях. Припадки различаются по интенсивности электрического разряда — они либо локализуются в определенной области, например в одном полушарии, либо широко распространяются по нескольким областям мозга. Когда аномальная активность остается ограниченной, это указывает на очаговую патологию, в то время как широкое вовлечение нейронных сетей приводит к генерализованным разрядам, которые затрагивают множество областей.

Эпилептические припадки начинаются с очаговых проявлений в обоих полушариях, с летальным исходом, классифицируемым в зависимости от того, сохраняется сознание или нарушается. Фокальные или речевые приступы могут переходить в генерализованные формы, процесс, который когда-то назывался частичной вторичной генерализацией. Современная терминология в настоящее время определяет эти переходы как двусторонние тонико-клонические припадки, которые обычно начинаются с речевого сигнала и могут включать двигательные проявления, прежде чем перерасти в синхронную двустороннюю активность.

Генерализованные припадки делятся на две группы в зависимости от наличия двигательной активности. В категории двигательных тонико‐клонические припадки характеризуются длительным сокращением, за которым следуют ритмичные сокращения мышц, в то время как чисто клонические или тонические припадки характеризуются внезапными непроизвольными сокращениями или резкой потерей тонуса. Немоторные явления, такие как абсансные припадки, проявляются снижением реактивности на внешние раздражители при минимальном участии моторики. Припадки, которые обычно длятся до 30 секунд, длятся пять минут и более, считаются эпилептическим статусом из-за постоянных клинических нарушений или нарушений ЭЭГ.

Тонико-клонические судороги: Каскадная сетевая активация Эпилептическая активность проявляется в виде сетевого феномена, при котором патологическое возбуждение отражается через взаимосвязанные нервные цепи. Тонико-клонические припадки начинаются с активации моторной коры и распространяются на структуры ствола мозга, вовлекая ретикулоспинальные пути, которые управляют тонической фазой. Кульминацией этого каскада является активация двигательных нейронов и судорожная реакция, демонстрирующая динамическое взаимодействие между корковыми и подкорковыми сетями.

Корковые ритмы и лимбический генез эпилептической активности Кортикальные сети не только передают патологические импульсы, но и генерируют физиологические ритмы, такие как сонные веретена, посредством таламокортикальных взаимодействий. Эти цепи, состоящие из ретрансляционных нейронов и ретикулярных ядер, демонстрируют реверберацию, отражающую как нормальные, так и эпилептические состояния. Лимбические структуры, включая гиппокамп и срединные области, инициируют патологическое возбуждение, которое может либо оставаться ограниченным, либо распространяться на другие области мозга, приводя к вторичной генерализации посредством таких механизмов, как синаптическое ремоделирование и нейродегенерация.

Многоуровневая трансформация: От здорового мозга к мозгу, страдающему эпилепсией Спонтанные приступы инициируют сложную трансформацию, которая охватывает генетический, эпигенетический, молекулярный, клеточный и структурный уровни. Концепция эпилептического гена отражает этот хронический процесс и подчеркивает переход от нормальных функций мозга к эпилептическим. Множество взаимосвязанных механизмов обеспечивают поддержание и развитие эпилептической активности.

Роль глутамата в передаче возбуждающих сигналов и выведении токсинов Возбуждающие нейроны выделяют глутамат, который активирует постсинаптические рецепторы, такие как AMPA и NMDA, вызывая деполяризацию. Астроциты выводят избыток глутамата из синаптической щели с помощью специальных транспортеров и преобразуют его в глутамин, одновременно регулируя поток ионов калия. Взаимодействие аденозина и других нейромедиаторов дополнительно модулирует эксайтотоксические эффекты и стабилизирует синаптическую активность.

Регуляция астроцитов и нарушение гомеостаза нейромедиаторов Астроциты играют решающую роль в поддержании синаптического баланса, управляя поглощением глутамата, регулированием калия и метаболическими процессами. Воспалительные цитокины и вирусные агенты, такие как герпес, могут активировать астроциты таким образом, что нарушаются их нормальные функции. Это нарушение приводит к накоплению глутамата и нарушению нервного гомеостаза, что способствует повышенной возбудимости.

Нарушенная пластичность и незрелость нейронных сетей Избыточная активность глутамата и недостаточный клиренс приводят к нарушению синаптической пластичности, что проявляется в необычном формировании возбуждающих связей. Дисбаланс усугубляется изменениями плотности дендритных корешков и нарушениями нейрогенеза, которые снижают тормозящие влияния. Эти изменения приводят к нестабильности нейронной сети, которая способствует чрезмерному возбуждению сигналов.

Триггеры воспаления: Активация микроглии в эпилептогенезе В нормальных условиях микроглия поддерживает пластичность мозга, высвобождая нейротрофические факторы, но патологическая активация приводит к избыточной секреции цитокинов. Воспалительные сигналы, включая интерлейкины и факторы некроза опухоли, нарушают отлаженный баланс между возбуждением и торможением. Это хроническое воспалительное состояние способствует нейропластическим изменениям, которые приводят к прогрессированию эпилептической активности.

Разрушение барьеров и его роль в возникновении эпилепсии Дисфункция гематоэнцефалического барьера способствует проникновению медиаторов воспаления и нарушает ионное равновесие в нервных тканях. Это нарушение усиливает передачу возбуждения и нарушает стабильность нейронных сетей. Нарушенный барьер действует как катализатор дальнейших молекулярных и клеточных нарушений, приводящих к эпилептогенезу.

Ограничения существующих методов лечения и будущие требования Современные фармакологические методы лечения в основном направлены на борьбу с эпизодами эпилептических припадков, а не на устранение изменений, лежащих в основе эпилептогенеза. Неспособность остановить повсеместную трансформацию здоровых мозговых цепей в эпилептические выявляет значительный пробел в терапевтических стратегиях. Будущие исследования должны быть нацелены на изучение фундаментальных молекулярных и клеточных механизмов для разработки надежных профилактических вмешательств.

Восстановление равновесия при эпилепсии Эпилепсия возникает из-за дисбаланса между возбуждением и торможением нейронов, когда чрезмерное возбуждение вызывает судорожную активность. Фармакологические вмешательства направлены на нормализацию этого дисбаланса путем усиления тормозных механизмов или уменьшения возбуждающих сигналов, а некоторые методы лечения направлены на то и другое одновременно. Этот фундаментальный принцип лежит в основе целенаправленной коррекции нейронной динамики для эффективного контроля судорог.

Механическая классификация противоэпилептических средств Противоэпилептические средства классифицируются по их основным механизмам действия. Некоторые лекарственные средства блокируют потенциалзависимые ионные каналы, включая натриевые и кальциевые каналы, тем самым стабилизируя мембраны нейронов. Другие усиливают гамкергические процессы с помощью таких препаратов, как бензодиазепины и барбитураты, в то время как другие группы модулируют белки синаптических пузырьков, ингибируют глутаматергическую передачу сигналов или сочетают несколько механизмов. Перекрывающееся действие этих препаратов отражает их различные, но взаимосвязанные терапевтические функции.

Представлена полная схематическая классификация вальпроевой кислоты и ее солей. Схема классифицирует эти химические соединения на основе четко определенных структурных критериев в рамках EL. Она дает структурированное представление о различиях между этими веществами.

Восстановление нейронного равновесия Противоэпилептическая терапия направлена на восстановление нарушенного баланса между возбуждением и торможением в нейронных цепях. Стратегия направлена на модуляцию деполяризующих сил, вызываемых возбуждающими нейромедиаторами, и гиперполяризующих сил, генерируемых тормозящими. Схематическое изображение использует шкалу равновесия, чтобы проиллюстрировать, как сдвиги в этих противоположных процессах могут привести к нормальному функционированию или судорогам.

Деполяризация и механизмы возбуждения Возбуждающая активность начинается с высвобождения глутамата из окончаний нейронов, который затем активирует ионотропные рецепторы и вызывает приток ионов натрия и кальция. Поступление кальция по кольцевым каналам еще больше ускоряет процесс деполяризации, запуская каскад, который может активировать двигательные пути. Чрезмерное внимание к этим возбуждающим механизмам может привести к неконтролируемому возбуждению нейронов и судорожным явлениям.

Усиление торможения для предотвращения судорог Ингибирование достигается за счет высвобождения гамма‐аминомасляной кислоты, которая связывается с рецепторами, открывающими хлоридные каналы и вызывающими гиперполяризацию. Терапевтические вмешательства воздействуют на эти пути, модулируя ионные каналы и регулируя высвобождение нейромедиаторов, тем самым снижая чрезмерную деполяризацию. Этот точный контроль над тормозными процессами помогает восстановить баланс, необходимый для нормальной работы нейронов, и предотвращает распространение судорог.

Противоэпилептические препараты блокируют натриевые каналы, зависящие от напряжения, ограничивая приток натрия к нервным окончаниям. Они задерживают восстановление каналов из их активного состояния, при этом такие препараты, как фенитоин, способствуют быстрой инактивации, а карбамазепин - более медленной. Пониженное поступление натрия предотвращает достаточную деполяризацию мембраны, необходимую для открытия кальциевых каналов, что уменьшает приток кальция и ограничивает высвобождение глутамата, в конечном счете снижая перевозбуждение нейронов.

Связывание фенитоина, нелинейная кинетика и индукция ферментов Фенитоин связывается с белками плазмы примерно на 90%, поэтому при нарушении его метаболизма его вытеснение другими лекарственными средствами становится существенным. Он метаболизируется преимущественно цитохромной системой с некоторым участием CYP2C9 и проявляет нелинейную кинетику, которая зависит от его концентрации в плазме. Препарат индуцирует микросомальные ферменты печени, изменяя метаболизм одновременно принимаемых лекарственных средств. Этот сложный профиль требует тщательного дозирования и контроля взаимодействия.

Внутривенное введение: Риск развития аритмии и ЦНС Быстрое внутривенное введение фенитоина сопряжено с риском развития аритмии и угнетения центральной нервной системы. Его антиаритмические свойства класса 1B способствуют блокаде натриевых каналов в сердце, что особенно опасно для пациентов с предшествующими нарушениями ритма. Для ограничения эффекта быстрой инфузии используются препараты с коротким периодом полувыведения. Фенитоин одобрен для применения при различных формах судорожных припадков, включая местный дебют и тонико-клонические проявления с генерализованным или неуточненным началом.

Хронические побочные эффекты и вариабельность рецептур Длительное применение фенитоина может привести к вестибулярным нарушениям и увеличению частоты судорожных припадков, которые не наблюдаются при быстром введении. Переход с оригинальных препаратов на препараты-дженерики связан с повышением частоты судорожных припадков. Проблемы с желудочно-кишечным трактом, такие как гиперплазия сосочков языка примерно у 20% пациентов, связаны с нарушением обмена коллагена. Кроме того, фенитоин может нарушать метаболизм витамина D и вызывать такие метаболические нарушения, как очаговая анемия, гирсутизм, гипергликемия и глюкозурия.

Медленное всасывание с образованием активных метаболитов Карбамазепин медленно всасывается при пероральном приеме, достигая максимальной концентрации примерно через 48 часов, хотя высокие дозы могут ускорить этот процесс. При первичном метаболизме он превращается в активный 10,11-эпоксидкарбамазепин, на долю которого приходится около 50% концентрации препарата в тканях головного мозга. Эпоксидный метаболит впоследствии превращается в неактивные глюкуронидные соединения, которые выводятся с мочой, в то время как сам карбамазепин индуцирует микросомальные ферменты печени, которые влияют на одновременное применение лекарственных средств.

Многоцелевая терапия и разнообразные побочные реакции Карбамазепин одобрен для лечения фокальных и генерализованных тонико-клонических припадков и используется при биполярном расстройстве для контроля маниакальных эпизодов и предотвращения перепадов настроения, а также для облегчения невралгии тройничного нерва и языкоглоточного нерва. Неврологические эффекты, такие как гиперседация, головокружение и диплопия, возникают из-за блокады натриевых каналов в различных областях мозга. Препарат также может вызывать реакции гиперчувствительности, агранулоцитоз, задержку жидкости в организме и гипонатриемию из-за повышенной секреции антидиуретического гормона, а также временное повышение уровня АЛТ и увеличение частоты других показателей.

Карбамазепин известен своими тератогенными эффектами, в то время как его аналог окскарбазепин быстро превращается в активный метаболит S-ликарбазепин. Примерно 95% введенного препарата превращается в этот метаболит, который одобрен для дополнительного лечения парциальных судорог. По сравнению с карбамазепином, окскарбазепин в меньшей степени индуцирует микросомальные ферменты печени и вызывает меньше реакций гиперчувствительности, хотя чаще вызывает гипонатриемию.

Лакосамид используется как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии для лечения фокальных судорог у пациентов в возрасте 17 лет и старше. Он оказывает минимальное влияние на интервал PR на электрокардиограмме, однако необходимо соблюдать осторожность при его назначении с препаратами, замедляющими атриовентрикулярную проводимость. Одновременное применение с препаратами, влияющими на функцию почек или печени, или с ингибиторами CYP3A4 может значительно усилить их действие, увеличивая риск АВ-блокады. Известные побочные эффекты включают сонливость, головокружение, диплопию и тремор.

Прегабалин и габапентин связываются с альфа-2-дельта-субъединицей кальциевых каналов М-типа, расположенных на пресинаптической мембране. Это связывание непосредственно блокирует поступление кальция в нервные окончания, что имеет решающее значение для инициации высвобождения нейромедиаторов. В результате кальций-зависимый экзоцитоз глутамата уменьшается, что снижает возбудимость нейронов.

Прегабалин и габапентин действуют путем связывания с альфа-2-дельта-субъединицей кальциевых каналов, эффективно модулируя возбудимость нейронов. После перорального приема эти препараты всасываются в неизмененном виде, не подвергаясь метаболизму, что приводит к первичной почечной экскреции в неизмененном виде и сводит к минимуму лекарственное взаимодействие из-за отсутствия связывания с белками плазмы. Их надежный профиль позволяет использовать их в различных терапевтических целях, включая лечение судорожных припадков, болевых синдромов и тревожных расстройств, хотя могут возникать легкие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головокружение, седативный эффект и атаксия, которые обычно проходят в течение двух недель. Габапентин проявляет нелинейную кинетику со снижением биодоступности при приеме более высоких доз из-за насыщения переносчиков, что компенсируется прегабалином, который сохраняет в значительной степени линейный профиль, несмотря на потенциальный риск злоупотребления.

Габапентин действует как полуселективный блокатор потенциалзависимых быстрых кальциевых каналов, снижая активность каналов Т-типа, которые играют ключевую роль при отсутствии судорожной патологии. Его селективная блокада особенно эффективна при несудорожных, незначительных эпилептических эпизодах. Однако препарат в первую очередь воздействует на таламус — ключевую структуру в генетической сети абсансных припадков, — а лежащие в его основе механизмы затрагиваются лишь частично.

Этосуксимид - это препарат, предназначенный исключительно для лечения определенного типа эпилептических припадков, но не действующий как блокатор кальциевых каналов. Примерно 25% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, в то время как остальная часть метаболизируется микросомальными ферментами, что требует осторожности при применении с другими лекарственными средствами. Его эффективность тесно связана с дозировкой, при этом распространенные побочные эффекты включают желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота, диарея и анорексия, а также эффекты на центральную нервную систему, такие как сонливость и головокружение.

Гамкергические препараты потенциально вызывают зависимость, оказывая при этом мощное противосудорожное действие. Бензодиазепины, являясь положительными аллостерическими модуляторами, связываются с определенными участками ГАМК-А рецепторов, изменяя их конформацию, увеличивая частоту открытия хлоридных каналов и усиливая гиперполяризацию. Барбитураты также положительно воздействуют на эти рецепторы, продлевая продолжительность открытия каналов для дальнейшего увеличения потока хлорид-ионов и гиперполяризации. Кроме того, ингибитор ГАМК-трансаминазы предотвращает распад ГАМК и блокирует пресинаптический транспортер, тем самым снижая нейрональную гиперактивность.

Бензодиазепины используются для купирования эпилептического статуса и для поддерживающей терапии, хотя их преимущества ограничены быстрой переносимостью, сильным седативным эффектом и другими проблемами, связанными с дозировкой. Диазепам, известный своей высокой липофильностью, быстро перераспределяется в жировой ткани, что приводит к короткому периоду активности и ограничивает его применение для купирования судорог, а не для поддерживающей терапии, в то время как более низкая липофильность лоразепама обеспечивает более длительный эффект. Клоназепам эффективен при генерализованных миоклонических припадках и абсансных судорогах, а стратегии разделения доз помогают свести к минимуму побочные эффекты. Побочные эффекты могут включать атаксию, снижение мышечного тонуса, нарушения поведения, риск развития зависимости и даже угнетение кардиореспираторной функции при внутривенном введении, особенно у детей.

Фенобарбитал, как индуктор микросомальных ферментов печени, используется для лечения различных типов судорожных припадков, обеспечивая целый ряд терапевтических преимуществ. Его длительное применение, как правило, приводит к седативному эффекту и развитию толерантности, в то время как более высокие дозы у детей могут вызывать нарушения поведения, такие как гиперактивность, агрессия и раздражительность. Дополнительные меры, такие как введение витамина D, иногда используются для смягчения побочных эффектов, особенно в случаях неонатальных осложнений после воздействия на мать.

Вигабатрин, тиагабин, витамин К и бегалин служат дополнительными средствами лечения фокальных судорог со вторичной генерализацией и метаболизируются микросомальными ферментами печени. Они связаны с такими побочными эффектами, как головокружение, сонливость и тремор, с потенциальным риском увеличения частоты судорожных припадков у предрасположенных лиц. Мегабатт ринг применяется при судорогах с локальным началом и эпилептических спазмах, индуцирующих активность ферментов печени, в частности CYP2C9. Распространенные побочные эффекты, такие как увеличение веса и сужение поля зрения, требуют тщательного наблюдения за пациентом.

Леветирацетам включен в схему, чтобы сохранить ценное свободное пространство и избежать перегрузки. И это вещество, и его аналог действуют как лиганды для гликопротеина SV2A2A, который имеет решающее значение для правильной работы везикулярного белка. Их связывание нарушает взаимодействие кальция с этим белком, тем самым нарушая кальций-зависимый экзоцитоз глутамата.

Леветирацетам и бриварацетам служат дополнительными средствами лечения фокальных, генерализованных тонико-клонических и миоклонических припадков, используя их способность регулировать высвобождение нейромедиаторов, избегая при этом взаимодействия с другими противоэпилептическими средствами. Они достигают этого, воздействуя на подтипы гликопротеина SV2, которые опосредуют экзоцитоз глутамата и, по-видимому, влияют на высвобождение моноаминов. Дефицит моноаминов связан с такими побочными эффектами, как анорексия и депрессия, в то время как сонливость, атаксия и головокружение также часто наблюдаются. Препараты метаболизируются CYP2C19, что обеспечивает их минимальный профиль взаимодействия и клиническую эффективность.

Антагонисты NMDA в желудочно-кишечном тракте действуют как антиглутаматные агенты, воздействуя на NMDA-рецепторы и блокируя их. Блокада этих рецепторов предотвращает активацию глутаматом этих рецепторов, эффективно прерывая нормальный процесс стимуляции. Прерывание деполяризации, опосредованной глутаматом, подчеркивает критическую роль этих антагонистов в модулировании клеточных реакций.

Перампанел используется в качестве дополнительной терапии у пациентов старше 12 лет с фокальными или генерализованными тонико-клоническими судорогами и метаболизируется в печени с помощью фермента CYP3A4. Его применение вместе с другими противоэпилептическими препаратами требует тщательного рассмотрения из-за возможных метаболических взаимодействий. Часто наблюдаются неврологические побочные эффекты, такие как сонливость, диплопия, головокружение, желудочно-кишечные расстройства и увеличение веса. Психические эффекты, включая тревогу, спутанность сознания, агрессивность и суицидальные мысли, могут возникать в результате длительной блокады АМРА-рецепторов, нарушающей синтез нейротрофических факторов головного мозга и согласующейся с нейротрофической гипотезой депрессии.

Многоцелевое действие вальпроевой кислоты Вальпроевая кислота задействует многогранный механизм, блокируя зависящие от напряжения натриевые каналы и кальциевые каналы Т-типа, тем самым ограничивая аномальные нейрональные разряды. Она дополнительно ингибирует ферменты, участвующие в метаболизме ГАМК, что приводит к повышению уровня гамма-аминомасляной кислоты. Кроме того, это соединение усиливает синтез ГАМК и может ингибировать гистондеацетилазы, хотя вклад этого эффекта в контроль судорожных припадков остается неопределенным.

Послойное ингибирование ламотриджина и топирамата Ламотриджин сочетает в себе блокаду натриевых и кальциевых каналов для уменьшения чрезмерного высвобождения глутамата и предотвращения эксайтотоксичности. Топирамат также блокирует натриевые каналы, противодействует АМРА-рецепторам, уменьшая действие глутамата, и усиливает ГАМК-опосредованную хлоридную проводимость, несмотря на неясный молекулярный механизм. Оба препарата демонстрируют стратегический многоцелевой подход к балансу возбуждающих и тормозящих нервных путей для повышения стабильности.

Вальпроевая кислота и ее соли обладают уникальным противосудорожным действием, отличным от действия бензодиазепинов и барбитуратов, что делает их эффективными как в качестве монотерапии, так и в комбинации при всех типах эпилептических припадков. Препарат в основном метаболизируется в печени путем глюкуронидации и бета-окисления, при этом некоторые метаболиты способствуют его противосудорожным свойствам, в то время как небольшая часть остается неизмененной и выводится почками. Общие побочные эффекты включают анорексию, тошноту, рвоту (которые можно купировать с помощью ондансетрона), седативный эффект, атаксию и тремор, а также возможное повышение аппетита, массы тела и активности печеночных трансаминаз. У детей в возрасте до двух лет, принимающих несколько противоэпилептических препаратов, существует риск развития опасной для жизни гепатотоксичности, и лечение также может спровоцировать острый панкреатит из-за накопления свободных радикалов в ткани поджелудочной железы.

Топирамат используется в комплексной терапии генерализованных тонико-клонических судорог и синдрома Леннокса-Гасто, хотя он сопряжен с такими рисками, как дефекты нервной трубки плода, а также с такими побочными эффектами, как сонливость, утомляемость, нервозность и потеря веса. Длительное применение может привести к образованию камней в почках из-за ингибирования карбоангидразы и изменения рН, в то время как воздействие на АМРА-рецепторы и синтез нейротрофических факторов вызывает опасения по поводу когнитивных нарушений. Ламотриджин доказал свою эффективность как в монотерапии, так и в комбинированном лечении фокальных и вторично-генерализованных судорожных припадков, поскольку его метаболизм посредством глюкуронизации требует тщательного контроля уровня в плазме крови. Оба препарата имеют общие побочные эффекты, такие как головокружение, атаксия и диплопия, при этом ламотриджин иногда вызывает тяжелые реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Противоэпилептический препарат обладает комбинированным механизмом действия, блокируя зависимые от напряжения натриевые и калиевые каналы и одновременно ингибируя карбоангидразу. Он почти полностью всасывается, связывается с белками плазмы примерно на 40% и сохраняет 60-часовой период полувыведения с линейной кинетикой при приеме в дозах от 100 до 400 мг. Препарат метаболизируется под действием CYP3A4, что делает необходимым рассмотрение возможных взаимодействий с другими противосудорожными препаратами. Его применение в качестве дополнительной терапии у пациентов старше 12 лет сопровождается такими распространенными побочными эффектами, как сонливость, головокружение, когнитивные нарушения и небольшой риск образования камней в почках и метаболического ацидоза.