Ацетил‑КоА играет ключевую роль в липидном обмене Ацетил‑КоА находится на стыке процессов катаболизма и анаболизма. Он участвует в цикле трикарбоновых кислот и служит предшественником жирных кислот, холестерина, других стероидов и кетоновых тел. Он также выделяет ацетильные группы для образования ацетилхолина и участвует в реакциях детоксикации. В липидном обмене эта единственная молекула запускает множество важных процессов.
Холестерин: Основной стероид Холестерин является основным стероидом человеческого организма из более широкого семейства, включающего гормоны надпочечников и половые гормоны, желчные кислоты и витамин D. Химически он представляет собой циклический ненасыщенный вторичный спирт, построенный на ядре циклопентанопергидрофенантрена. Отличительные особенности включают гидроксил C3, метильные группы в C10 и C13 и разветвленный углеводород в C17. Сплавленные кольца имеют форму "кресла", что обеспечивает высокую стабильность.
Гидрофобный корпус, полярная ручка: В свободной и этерифицированной формах Большая часть молекулы холестерина гидрофобна, в то время как его единственная гидроксильная группа обеспечивает полярность. Жирные кислоты могут этерифицировать этот гидроксил с образованием сложных эфиров холестерина, которые являются основной формой хранения. Холестерин, состоящий из 27 атомов углерода, существует в свободном виде в мембранах и этерифицируется в клетках и липопротеидах. Обе формы циркулируют в виде специфических липопротеиновых частиц.
Распределение тела и эндогенное превосходство Холестерин широко распространен, его много в нервной, мышечной, жировой и соединительной тканях, и особенно в коре надпочечников, которая участвует в стероидогенезе. Более 90% содержится в клетках, и только 7-10% - в крови. Суточная потребность в нем составляет около 0,3–0,5 г, в то время как эндогенный синтез может достигать 1 г. В целом, внутреннее производство, как правило, превышает поступление с пищей.
Метаболизм, экскреция и нормы в плазме Клетки не могут расщепить стероидное ядро, поэтому холестерин выводится в основном после окисления до желчных кислот, при этом около 0,5–0,7 г в день теряется с калом и незначительная часть - с кожным салом. Он также обеспечивает синтез стероидных гормонов и витамина D3. Нормальная концентрация в плазме крови взрослого человека составляет 3,9–5,2 ммоль/л; значения ниже указывают на гипохолестеринемию, а выше - на гиперхолестеринемию.
Архитектура мембран и роль предшественников Находящийся между фосфолипидами холестерин повышает микровязкость мембран и тем самым модулирует функцию интегральных белков. Он является обязательным предшественником желчных кислот, витамина D3 и всех стероидных гормонов. Холестерин характерен для животных тканей, в то время как растительные стерины отличаются по структуре и плохо усваиваются.
Пищевые источники и обработка кишечника Холестерин поступает в организм в основном из продуктов животного происхождения, таких как яичный желток, мясо и печень, в то время как растительные стеролы вносят незначительный вклад. В продуктах питания он в значительной степени этерифицируется, а кишечная холестеринэстераза высвобождает свободный холестерин для всасывания. Мицеллы желчных кислот солюбилизируют его для усвоения, после чего он упаковывается в липопротеины для транспортировки. Несмотря на потребление, основным источником остается эндогенный синтез.
Где и как синтезируется холестерин Печень вырабатывает примерно 50-80% общего холестерина, при этом дополнительный синтез происходит в тонком кишечнике, коре надпочечников, коже и репродуктивных органах. Этот метаболический путь функционирует в цитоплазме и требует NADPH. NADPH образуется в пентозофосфатном пути, связывающем углеводный и липидный обмены.
Приверженность делу Мевалоната Два ацетил‑КоА конденсируются в ацетоацетил‑КоА с помощью тиолазы, которая затем соединяется с другим ацетил‑КоА и водой с образованием ГМГ‑КоА под действием ГМГ‑КоА-синтазы. ГМГ‑КоА‑редуктаза превращает ГМГ-КоА в мевалонат, потребляя два NADPH и высвобождая CoA. Эта медленная, ограничивающая скорость реакция задает темп биосинтеза холестерина.
От мевалоната до изопрена и сквалена Мевалонат подвергается последовательному фосфорилированию и декарбоксилированию с образованием изопентенилпирофосфата, который обратимо изомеризуется в диметилаллилпирофосфат. При последовательной конденсации образуется геранилпирофосфат (С10), а затем фарнезилпирофосфат (С15). Две молекулы фарнезилпирофосфата конденсируются в сквален (C30), завершая вторую стадию.
Формирование кольца и окончательная доработка Сквален циклизуется до ланостерина, который в результате перегруппировок, сдвигов двойных связей, восстановления и обрезки боковых цепей превращается в холестерин с 27 атомами углерода. Эти превращения поддерживаются восстановлением NADPH‑зависимых соединений. На этом этапе завершается формирование стеролового скелета и настраивается его ненасыщенность.
Многоуровневый контроль синтеза холестерина Активность ГМГ‑КоА-редуктазы снижается с накоплением холестерина, и пищевой холестерин оказывает такое же обратное действие. Гормональный контроль осуществляется посредством фосфорилирования: фосфорилированный фермент неактивен, а дефосфорилированная форма активна; глюкагон и глюкокортикоиды ингибируют, в то время как инсулин и гормоны щитовидной железы активируются. Поступление АТФ способствует фосфорилированию и активации мевалоната, а фермент демонстрирует суточный пик около полуночи с утренним снижением. Потребление большого количества углеводов увеличивает уровень ацетил‑КоА и косвенно стимулирует синтез, в то время как голодание подавляет его. Статиновые препараты терапевтически ингибируют ГМГ‑КоА-редуктазу.
Кетоновые тела: когда цикл Кребса останавливается Ацетоацетат, β‑гидроксибутират и ацетон образуют кетоновые тела. Обычно преобладают первые два; ацетон образуется неферментативным путем из избытка ацетоацетата. Они образуются, когда ацетил‑КоА накапливается, но цикл трикарбоновых кислот ограничен, например, при сахарном диабете или длительном голодании. Синтез происходит в митохондриях печени, но сама печень их не использует.
Этапы кетогенеза Два ацетил‑КоА конденсируются в ацетоацетил‑КоА, который с другим ацетил‑КоА образует ГМГ‑КоА посредством митохондриальной ГМГ‑КоА-синтазы. ГМГ‑КоА-лиаза расщепляет его на ацетоацетат и ацетил‑КоА. β‑гидроксибутиратдегидрогеназа восстанавливает ацетоацетат до β‑гидроксибутирата с помощью NADH. Избыток ацетоацетата декарбоксилируется до ацетона, который выводится в неизмененном виде с мочой, потом и слюной и является причиной характерного запаха при тяжелой кетонемии.
Использование кетоновых тел для получения энергии Внепеченочные ткани активируют ацетоацетат путем переноса КоА из сукцинил‑КоА, образуя ацетоацетил‑КоА с помощью КоА-трансферазы. Затем тиолаза расщепляет его на две молекулы ацетил‑КоА, которые участвуют в цикле образования лимонной кислоты для производства АТФ. Миокард и почки с готовностью используют кетоновые тела, а мозг может адаптироваться к их использованию в условиях длительного дефицита глюкозы.
Кетонемия и кетоацидоз В здоровом организме концентрация циркулирующих кетоновых тел остается очень низкой. При патологических состояниях их уровень может возрасти примерно в сто раз, достигая примерно 16-20 ммоль/л. Поскольку ацетоацетат и β‑гидроксибутират являются кислотами, их накопление снижает рН крови и провоцирует кетоацидоз.
Особенности обмена веществ в раннем возрасте В течение первых трех лет жизни у здоровых детей часто наблюдается повышенный уровень кетоновых тел. После рождения потребность в энергии резко возрастает, в то время как запасы углеводов минимальны, что приводит к немедленной мобилизации жиров. Это состояние сопровождается повышением содержания свободных жирных кислот и, следовательно, усилением кетогенеза.
Фосфолипиды: принципы конструирования и сборки мембран Фосфолипиды содержат спирт (глицерин или сфингозин), жирные кислоты и фосфатную группу, а также дополнительные основные группы, такие как холин, этаноламин или серин, или инозитол, не содержащий азота. Глицерофосфолипиды несут ацильные цепи на sn‑1 и sn‑2 и фосфатные на sn‑3, образуя фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол. Сфингофосфолипиды используют сфингозиновую основу с амидно‑связанной жирной кислотой и фосфатно‑связанной головной группой, такой как холин, которые имеют общие мотивы с фосфатидилхолинами. Цис—двойные связи создают перегибы в ацильных цепях, а амфифильная архитектура молекул — полярная головка и гидрофобные хвосты ‑ способствует самосборке в бислои, которые содержат интегральные мембранные белки.
Состав мембран: Белки, липиды и второстепенные компоненты Биологические мембраны объединяют белки с липидами и небольшой долей углеводов в виде гликопротеинов и гликолипидов. Белки встречаются в виде цельных, полуцельных и периферических соединений, прикрепленных к бислою или ассоциированных с ним. Вода поддерживает многослойную структуру, в то время как второстепенные компоненты, такие как убихинон, витамин Е и каротиноиды, содержатся в небольших количествах.
Динамика текучей мозаики и структурная устойчивость Мембраны существуют в жидкокристаллическом состоянии, сочетая текучесть с упорядоченной упаковкой. Преобладает боковая и вращательная диффузия, в то время как переключение между створками происходит редко, и две створки остаются асимметричными. Амфифильные фосфолипиды способствуют самопроизвольной сборке после таких изменений, как удаление моющего средства. Ферментативная перестройка и неконтролируемое перекисное окисление липидов могут изменять форму или повреждать мембраны, чему противостоит антиоксидантная защита. Насыщенные ацильные цепи становятся жесткими, ненасыщенные - разжиженными, а холестерин ориентируется полярной головкой на поверхности, регулируя текучесть.
Помимо бислоев: мицеллы и липосомы Фосфолипиды также образуют мицеллы, гидрофобные ядра которых обращены внутрь, а полярные головки - наружу. В кишечнике мицеллы содержат желчные кислоты и холестерин, способствующие всасыванию. Липосомы - это многослойные пузырьки, которые сначала использовались для изучения мембран, а теперь используются для транспортировки лекарств через мембраны. Встраивание специфических белков обеспечивает целенаправленную доставку рецепторов к выбранным клеткам.
Поверхностно-активное вещество защищает альвеолы Легочный сурфактант выстилает альвеолы тонкой белково‑липидной пленкой, в которой преобладает дипальмитоилфосфатидилхолин. Две его пальмитатные цепи снижают поверхностное натяжение, предотвращая коллапс альвеол при выдохе. Дефицит этого вещества способствует альвеолярному ателектазу и гипоксии.
Защитная роль в гемостазе и иммунитете Мембранные фосфолипиды участвуют в защитных реакциях организма. Фосфолипиды тромбоцитов обеспечивают необходимую основу для процессов свертывания крови. Иммунные процессы также зависят от специфических липидных компонентов мембран.
Липиды как преобразователи сигналов Расщепление фосфатидилинозитол‑4,5‑бисфосфата фосфолипазой С приводит к образованию инозитол-1,4,5-трисфосфата, ключевого вторичного посредника для передачи гормональных сигналов. Эти липидные посредники связывают рецепторы с внутриклеточными реакциями. Липиды мембран также обеспечивают быструю передачу нервных импульсов.
Метаболическая универсальность и предшественники эйкозаноидов Фосфолипиды объединяются в сложные соединения, такие как липопротеины, и могут образовывать сложные эфиры с другими молекулами. Их жирные ацильные цепи, особенно арахидоновая кислота, становятся субстратами для простагландинов и родственных медиаторов. Благодаря этим преобразованиям мембраны питают более широкие метаболические и сигнальные сети.
Пищевые источники и гидролиз в кишечнике Фосфолипиды содержатся в яичном желтке (лецитине), сое, мясе, зародышах пшеницы и печени, а также в продуктах животного и растительного происхождения. Пищеварение в кишечнике зависит от специфических фосфолипаз. Ферменты A1, A2, C и D расщепляют отдельные связи, высвобождая глицерин, жирные кислоты, фосфат и головные группы. Полученные фрагменты абсорбируются.
Лизофосфолипиды и гемолиз Фосфолипаза А2 удаляет ацильную цепь sn‑2, образуя лизофосфолипиды. Эти продукты являются сильными эмульгаторами, которые могут разрушать клеточные мембраны. Когда PLA2 попадает в кровоток, мембраны эритроцитов повреждаются и начинается гемолиз - механизм, используемый многими ядами членистоногих и змей.
Где и как производятся фосфолипиды Синтез фосфолипидов интенсивно протекает в печени, половых железах, молочной железе и других тканях, в первую очередь в эндоплазматическом ретикулуме. Для этого необходимы глицерин или сфингоидные основания, активированные жирные кислоты (ацил‑КОА) и энергия из АТФ и СТР. Дополнительные липотропные факторы обеспечивают предшественники и коферменты для этого процесса.
От глицерина до точки разветвления Глицерин фосфорилируется до глицерол‑3‑фосфата и дважды ацилируется с образованием фосфатидной кислоты. Этот промежуточный продукт также используется в синтезе триацилглицерина. Наличие специфических кофакторов направляет поток либо на мембранные фосфолипиды, либо на триацилглицерины для хранения.
Аминокислотозависимый путь превращения в фосфатидилхолин Активированная фосфатидная кислота (CDP‑диацилглицерин) вступает в реакцию с серином с образованием фосфатидилсерина. При декарбоксилировании образуется фосфатидилэтаноламин. Последовательное метилирование S‑аденозилметионином приводит к выделению одноуглеродных звеньев для получения фосфатидилхолина. При этом методе используются аминокислоты и доноры метила.
CDP‑Путь восстановления холина Клеточный холин фосфорилируется с помощью АТФ, а затем активируется с помощью CTP до CDP‑холина. CDP‑холин конденсируется с диацилглицерином, образуя фосфатидилхолин. Благодаря отсутствию серина и метионина этот способ метаболически экономичен. Оба способа зависят от АТФ и CTP.
Липотропные факторы и профилактика ожирения печени Липотропные вещества либо входят в состав фосфолипидов (холин, серин, этаноламин, инозитол), либо способствуют их синтезу (доноры метионина и метила, такие как S‑метилметионин и пангамовая кислота, а также витамины В6, В9, В12). Их коферменты поддерживают реакции декарбоксилирования и переноса метила. Дефицит фосфатидной кислоты приводит к превращению ее в триацилглицерин, что приводит к накоплению жира в печени. Когда содержание липидов в печени превышает примерно 10% и капельки проникают более чем в половину гепатоцитов, развивается жировая дегенерация; для профилактики и лечения используются эти липотропные препараты.
Строение и классы липопротеинов Липиды плазмы крови перемещаются в виде липопротеидов, состоящих из монослоя фосфолипидов со свободным холестерином и апопротеинами. Их гидрофобные ядра содержат триацилглицерины и сложные эфиры холестерина. Классы различаются по размеру, плотности, заряду, составу компонентов и местам синтеза. Хиломикроны богаты TAG и являются самыми крупными, ЛПОНП содержат эндогенный TAG, ЛПНП богаты холестерином, а ЛПВП богаты белком и являются самыми мелкими. Электрофорез позволяет разделить альфа‑ (ЛПВП), бета- (ЛПНП) и пре-бета- (ЛПОНП) уровни, в то время как хиломикроны остаются в исходном состоянии.
Транспорт липопротеинов: доставка и возврат Хиломикроны образуются в кишечнике для транспортировки пищевых триацилглицеринов к тканям, где липопротеинлипаза гидролизует их. Печень выделяет ЛПОНП, которые под действием липазы превращаются в ЛПНП, обогащенные холестерином. ЛПНП связываются с клеточными рецепторами и доставляют холестерин, увеличивая атерогенную нагрузку. ЛПВП извлекают периферический холестерин и возвращают его в печень для окисления до желчных кислот, за что получают антиатерогенный статус “хорошего” холестерина.
Гормональный контроль и каскад липолиза цАМФ Гормоны роста и стресса, катехоламины, глюкагон и гонадные сигналы способствуют расщеплению жиров и высвобождению энергии, в то время как инсулин подавляет липолиз и кетогенез и способствует синтезу холестерина. Гормоны щитовидной железы ускоряют окисление жирных кислот, а также стимулируют синтез холестерина; андрогены способствуют выработке ЛПНП и препятствуют окислению холестерина в печени, в то время как эстрогены повышают уровень ЛПВП и усиливают окисление холестерина. Холод, голодание и стресс усиливают липолиз с помощью адренергических сигналов, которые активируют G‑белки, аденилатциклазу, цАМФ, протеинкиназу А и гормоночувствительную липазу. Глюкокортикоиды оказывают тканеспецифическое действие, усиливая липолиз в конечностях и способствуя отложению жира в центральной части тела.
Дислипидемия, ее показатели и закономерности Нарушения липидного обмена связаны с несбалансированным питанием, дефицитом незаменимых жирных кислот, нарушением пищеварения или мальабсорбции (стеаторея), эндокринными нарушениями, дефектами ферментов, заболеваниями органов и изменением соотношения липопротеидов. Коэффициент атерогенности (общий холестерин − ХС‑ЛПВП) / ХС‑ЛПВП составляет в среднем около 3 у взрослых и 1,5–2 у детей; более высокие значения указывают на больший риск. Эстрогены обычно снижают риск за счет повышения уровня ХС-ЛПВП. Такие клинические состояния, как сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром и чрезмерное употребление алкоголя, часто приводят к искажению липопротеидного профиля. В раннем возрасте преобладание ЛПВП снижает этот показатель, который повышается до уровня взрослого примерно к четырем месяцам.
Атерогенез: Модификация, пенистые клетки и окклюзия Окислительное или гликирующее повреждение изменяет уровень ЛПНП, поэтому они не попадают к нормальным рецепторам и поглощаются макрофагами, образуя пенистые клетки. Миграция гладкомышечных клеток и отложение внеклеточного матрикса приводят к образованию фиброзных бляшек, которые сужают сосуды и способствуют тромбозу. Разрыв бляшки и ее закупорка могут спровоцировать инфаркт миокарда или инсульт.
Риски, защита и рычаги управления образом жизни Высокий уровень ЛПНП при низком уровне ЛПВП, сахарный диабет, окислительный стресс, ожирение, диета, богатая холестерином и сахаром, курение и малоподвижный образ жизни повышают риск развития атеросклероза. Физические упражнения повышают уровень ЛПВП и снижают риск, в то время как омега‑3 полиненасыщенные жирные кислоты поддерживают структуру липопротеинов и вывод холестерина. Эстрогенные эффекты повышают уровень ЛПВП у женщин.
Камни, место для хранения и отправленная записка Изменение состава желчи и нарушение ее оттока способствуют кристаллизации холестерина и образованию камней в желчном пузыре, содержащих холестерин, соли кальция и билирубин. Избыток алкоголя также может способствовать жировым изменениям в печени. Дефицит лизосомальной сфингомиелиназы при болезни Ниманна–Пика приводит к накоплению сфингомиелина при гепатоспленомегалии и может нарушать развитие нервной системы. Помимо этих тем, эйкозаноиды, включая простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, расширяют возможности передачи липидных сигналов для дальнейшего изучения.